Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Formodual (100 mcg + 6 mcg)/dawkę

Produkt leczniczy Formodual zawiera dwie substancje czynne: beklometazonu dipropionian (kortykosteroid) oraz formoterolu fumaran dwuwodny (długo działający beta2-agonista). Przeprowadzone badania przedkliniczne dostarczyły istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania zarówno tych substancji podawanych oddzielnie, jak i w postaci produktu złożonego.

Toksyczność ogólna w badaniach na zwierzętach

Badania przedkliniczne wykazały, że działania toksyczne obserwowane u zwierząt po podaniu produktu złożonego beklometazonu dipropionianu i formoterolu lub tych substancji podawanych oddzielnie, były związane głównie ze zwiększoną aktywnością farmakologiczną obu składników. Objawy toksyczne wynikały z zahamowania czynności układu immunologicznego przez beklometazonu dipropionian oraz z działania formoterolu na układ krążenia, co obserwowano szczególnie u psów. Co istotne, nie stwierdzono nasilenia działań toksycznych ani występowania nieoczekiwanych objawów po podaniu produktu złożonego w porównaniu do podawania substancji osobno.¹

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

Przeprowadzone na szczurach badania wpływu na reprodukcję wykazały działanie zależne od dawki. Produkt złożony wpływał na zmniejszenie płodności u samic oraz wywoływał działania toksyczne na rozwój zarodka i płodu. Udokumentowano, że podawanie dużych dawek kortykosteroidów ciężarnym samicom zwierząt powoduje nieprawidłowy rozwój płodu, w tym rozszczep podniebienia oraz wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu. Te działania obserwowane po podaniu produktu złożonego zawierającego beklometazonu dipropionian oraz formoterol są prawdopodobnie spowodowane przez beklometazonu dipropionian.²

Należy podkreślić, że wymienione działania toksyczne na rozwój zarodka i płodu stwierdzono jedynie w przypadku dużego ogólnoustrojowego narażenia na aktywny metabolit beklometazonu – 17-monopropionian, które było 200 razy większe od oczekiwanego stężenia w osoczu pacjentów stosujących Formodual.³

W badaniach na zwierzętach zaobserwowano również wydłużenie czasu trwania ciąży oraz przebiegu porodu, co wynika z tokolitycznego działania leków beta2-sympatykomimetycznych. Te efekty wystąpiły przy stężeniach formoterolu w osoczu samic niższych niż stężenia spodziewane u pacjentów leczonych produktem Formodual.⁴

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Badania genotoksyczności przeprowadzone dla skojarzenia beklometazonu dipropionianu z formoterolem nie wykazały mutagennego działania tych substancji. Nie przeprowadzono specyficznych badań nad rakotwórczym działaniem proponowanego skojarzenia obu substancji czynnych, jednak dane uzyskane z badań przeprowadzonych na zwierzętach dla każdej z tych substancji oddzielnie nie sugerują ryzyka wystąpienia działania rakotwórczego u ludzi.⁵

Bezpieczeństwo gazu nośnego HFA-134a

Formodual jako aerozol inhalacyjny zawiera gaz nośny HFA-134a, który jest zamiennikiem dla chlorofluorowęglowodorów (CFC). Dane przedkliniczne dotyczące tego gazu nośnego, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań, obejmujących:

• badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania
• badania toksyczności po podaniu wielokrotnym
• badania działania genotoksycznego
• badania potencjalnego działania rakotwórczego
• badania toksycznego wpływu na reprodukcję

nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka związanego z zastosowaniem tego gazu nośnego.⁶