Właściwości farmakodynamiczne leku

Produkt leczniczy Formodual jest aerozolem inhalacyjnym w postaci roztworu, zawierającym połączenie dwóch substancji czynnych: beklometazonu dipropionianu (100 mikrogramów) oraz formoterolu fumaranu dwuwodnego (6 mikrogramów) w każdej dawce odmierzonej. Odpowiada to dawce dostarczonej z pompki rozpylającej zawierającej 84,6 mikrograma beklometazonu dipropionianu i 5,0 mikrogramów formoterolu fumaranu dwuwodnego. Lek ten jest sklasyfikowany w grupie farmakoterapeutycznej jako preparat stosowany w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych (leki adrenergiczne, stosowane wziewnie), kod ATC: R03 AK08.¹

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Formodual zawiera dwie substancje czynne o różnych mechanizmach działania. Podobnie jak w przypadku innych skojarzeń kortykosteroidów wziewnych i agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, łączne działanie tych składników prowadzi do zmniejszenia częstości występowania zaostrzeń astmy.²

Beklometazonu dipropionian, stosowany wziewnie w zalecanych dawkach, wykazuje glikokortykosteroidowe działanie przeciwzapalne w obrębie płuc. Działanie to skutkuje zmniejszeniem nasilenia objawów oraz częstości występowania zaostrzeń astmy, przy jednocześnie mniejszej częstości występowania działań niepożądanych w porównaniu do kortykosteroidów podawanych ogólnie.³

Formoterol jest selektywnym agonistą receptorów beta2-adrenergicznych, powodującym rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli u pacjentów z odwracalną obturacją dróg oddechowych. Jego działanie rozszerzające oskrzela występuje szybko, w ciągu 1-3 minut po inhalacji, i utrzymuje się przez 12 godzin po podaniu pojedynczej dawki.⁴

Skuteczność kliniczna w astmie

Skuteczność kliniczna terapii podtrzymującej

Badania kliniczne z udziałem pacjentów dorosłych wykazały, że dodanie formoterolu do leczenia beklometazonu dipropionianem powodowało złagodzenie objawów astmy, poprawę czynności płuc oraz zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń choroby.⁵ W 24-tygodniowym badaniu wpływ produktu Formodual na czynność płuc był co najmniej taki sam, jak wpływ beklometazonu dipropionianu i formoterolu podawanych osobno, oraz był większy niż działanie samego beklometazonu dipropionianu.⁶

Skuteczność kliniczna terapii podtrzymującej i doraźnej

W 48-tygodniowym badaniu w grupach równoległych, obejmującym 1701 pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną umiarkowaną lub ciężką astmą, porównywano skuteczność produktu Formodual stosowanego w dwóch schematach:⁷

• terapia podtrzymująca (1 inhalacja 2 razy na dobę) i terapia doraźna (do 8 inhalacji na dobę)
• terapia podtrzymująca (1 inhalacja 2 razy na dobę) z doraźnym zastosowaniem salbutamolu w razie potrzeby

Wyniki wykazały, że produkt Formodual stosowany jako terapia podtrzymująca i doraźna powodował istotne wydłużenie czasu do pierwszego ciężkiego zaostrzenia w porównaniu do zastosowania produktu Formodual w terapii podtrzymującej z salbutamolem stosowanym doraźnie (p<0,001, zarówno w populacji ITT, jak i PP).<sup data-drug="Formodual" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki wykazały, że produkt Formodual, stosowany jako terapia podtrzymująca i doraźna, powodował istotne wydłużenie czasu do pierwszego ciężkiego zaostrzenia (*) w porównaniu do zastosowania produktu Formodual w terapii podtrzymującej i salbutamolu stosowanego doraźnie (p8 Częstość występowania ciężkiego zaostrzenia astmy u pacjentów w ciągu roku uległa znacznemu zmniejszeniu w grupie stosującej terapię podtrzymującą i doraźną w porównaniu do grupy stosującej salbutamol: odpowiednio 0,1476 w porównaniu do 0,2239 (statystycznie istotne zmniejszenie: p<0,001).<sup data-drug="Formodual" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Częstość występowania ciężkiego zaostrzenia astmy u pacjentów w ciągu roku uległa znacznemu zmniejszeniu w grupie stosującej terapię podtrzymującą i doraźną, w porównaniu do grupy stosującej salbutamol: odpowiednio 0,1476 w porównaniu do 0,2239 (statystycznie istotne zmniejszenie: p9

W grupie pacjentów stosujących produkt Formodual jako terapię podtrzymującą i doraźną osiągnięto znaczącą klinicznie poprawę kontroli astmy. W obu grupach zmniejszeniu uległa średnia liczba doraźnych inhalacji na dobę oraz odsetek pacjentów stosujących lek doraźnie.¹⁰

Należy podkreślić, że w badaniu ciężkie zaostrzenie zdefiniowano jako pogorszenie się astmy, w wyniku którego konieczna była hospitalizacja, wizyta na oddziale pomocy doraźnej lub konieczność leczenia steroidami działającymi ogólnoustrojowo przez więcej niż 3 dni.¹¹

W innym badaniu klinicznym u pacjentów z astmą, u których zastosowano metacholinę do wywołania skurczu oskrzeli, pojedyncza dawka produktu Formodual o mocy (100+6) mikrogramów/dawkę inhalacyjną powodowała szybkie rozszerzenie oskrzeli i natychmiastowe zmniejszenie objawów duszności, podobne do uzyskiwanego po podaniu salbutamolu o mocy 200 mikrogramów/dawkę.¹²

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono 12-tygodniowe badanie z udziałem młodzieży z astmą, w którym produkt Formodual o mocy (100+6) mikrogramów nie wykazał przewagi nad monoterapią beklometazonu dipropionianem pod względem parametrów czynnościowych płuc (zmienna pierwotna: zmiana w stosunku do wartości początkowej średniego szczytowego przepływu wydechowego (PEF) mierzonego przed podaniem porannej dawki leku), ani pod względem wtórnych zmiennych dotyczących skuteczności, ani w ocenie poprawy klinicznej.¹³

Działanie rozszerzające oskrzela po podaniu pojedynczej dawki produktu Formodual w dawce (50+6) mikrogramów, podawanego poprzez komorę inhalacyjną Aerochamber Plus dzieciom chorym na astmę w wieku od 5 do 11 lat, było porównywalne z działaniem dostępnych w obrocie leków zawierających beklometazonu dipropionian i formoterolu fumaran podawanych osobno.¹⁴

Produkt Formodual o mocy (50+6) mikrogramów, w porównaniu do beklometazonu dipropionianu i formoterolu fumaranu podawanymi osobno, nie wykazał większej skuteczności w odniesieniu do średniej wartości FEV1 ocenianej przez 12 godzin po porannym podaniu leku, ponieważ dolna granica 95% CI skorygowanej średniej różnicy wyniosła -0,047 L i była większa niż wcześniej ustalony limit w odniesieniu do porównywalnej skuteczności wynoszący -0,1 L.¹⁵

W badaniu klinicznym trwającym 12 tygodni, produkt Formodual o mocy (50+6) mikrogramów na dawkę, podawany poprzez komorę inhalacyjną Aerochamber Plus dzieciom chorym na astmę w wieku od 5 do 11 lat, nie okazał się lepszy w porównaniu do monoterapii beklometazonu dipropionianem i nie okazał się również gorszy w porównaniu do leczenia beklometazonu dipropionianem i formoterolu fumaranem podawanymi osobno, pod względem parametrów czynnościowych płuc (zmienna pierwotna: zmiana porannego FEV1 przed podaniem leku).¹⁶

Skuteczność kliniczna w POChP

Ocenę wpływu produktu Formodual na czynność płuc oraz na wskaźnik zaostrzeń u pacjentów z ciężką postacią POChP (30% ≤ FEV1 < 50% wartości należnej) przeprowadzono w dwóch 48-tygodniowych badaniach klinicznych. Zaostrzenie choroby zdefiniowano jako konieczność zastosowania doustnych steroidów i (lub) antybiotyków i (lub) hospitalizację.¹⁷

W pierwszym badaniu klinicznym wykazano znaczącą poprawę czynności płuc (pierwszorzędowy punkt końcowy – zmiana FEV1 przed podaniem dawki leku) w porównaniu do formoterolu po 12 tygodniach leczenia. Skorygowana średnia różnica między produktem Formodual i formoterolem wynosiła 69 ml i utrzymywała się podczas każdej wizyty w trakcie całego 48-tygodniowego okresu leczenia.¹⁸

Wpływ na zaostrzenia POChP

W badaniu, które objęło 1199 pacjentów z ciężkim POChP leczonych przez 48 tygodni, wykazano istotne statystycznie zmniejszenie średniej liczby zaostrzeń choroby na jednego pacjenta w ciągu roku (współczynnik zaostrzeń, wspólny pierwszorzędowy punkt końcowy) u pacjentów stosujących Formodual w porównaniu do pacjentów leczonych formoterolem. Skorygowany średni współczynnik zaostrzeń wynosił 0,80 w grupie Formodual w porównaniu do 1,12 w grupie stosującej formoterol (skorygowany współczynnik 0,72, p<0,001).<sup data-drug="Formodual" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu, w którym leczono przez 48 tygodni ogółem 1199 pacjentów z ciężkim POChP, wykazano, że średnia liczba zaostrzeń choroby na jednego pacjenta w ciągu roku (współczynnik zaostrzeń, wspólny pierwszorzędowy punkt końcowy) zmniejszyła się istotnie statystycznie u pacjentów stosujących Formodual w porównaniu do pacjentów leczonych formoterolem (skorygowany średni współczynnik zaostrzeń wynosił 0,80 w porównaniu do 1,12 w grupie stosującej formoterol, skorygowany współczynnik wynosił 0,72 przy p19

Ponadto, stosowanie produktu Formodual istotnie statystycznie wydłużyło czas do wystąpienia pierwszego zaostrzenia w porównaniu do leczenia formoterolem. Przewagę produktu Formodual nad formoterolem pod względem współczynnika zaostrzeń choroby potwierdzono również w podgrupach pacjentów przyjmujących jednocześnie tiotropiowy bromek (około 50% w każdej leczonej podgrupie) lub nieprzyjmujących tego leku.²⁰

Porównanie z innymi lekami w POChP

Drugie badanie kliniczne, będące badaniem randomizowanym, złożonym z trzech równoległych grup, przeprowadzonym z udziałem 718 pacjentów, potwierdziło przewagę leczenia produktem Formodual w porównaniu z leczeniem formoterolem w zakresie zmian wartości FEV1 przed podaniem leku po 48 tygodniach terapii. Badanie to wykazało również, że produkt leczniczy Formodual ma nie mniejszą skuteczność niż produkt złożony zawierający budezonid z formoterolem w ustalonych dawkach pod względem tego samego parametru.²¹