Właściwości farmakokinetyczne produktu Flixodil Combo

Produkt leczniczy Flixodil Combo stanowi połączenie dwóch substancji czynnych: salmeterolu (w postaci salmeterolu ksynafonianu) oraz flutykazonu propionianu. Podczas jednoczesnego podawania tych substancji drogą wziewną ich właściwości farmakokinetyczne pozostają podobne do tych obserwowanych przy podawaniu każdej z nich oddzielnie. Z tego względu charakterystykę farmakokinetyczną produktu można analizować rozpatrując obie substancje czynne niezależnie. ¹

Farmakokinetyka salmeterolu

Salmeterol działa miejscowo w obrębie płuc, co sprawia, że stężenia leku w osoczu nie są wiarygodnym wskaźnikiem jego działania terapeutycznego. Dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych salmeterolu są ograniczone ze względu na trudności techniczne w oznaczaniu jego stężeń w osoczu podczas stosowania wziewnego w dawkach terapeutycznych, kiedy to stężenia wynoszą około 200 pikogramów/ml lub mniej. ²

Farmakokinetyka flutykazonu propionianu

Biodostępność flutykazonu propionianu po podaniu wziewnym u zdrowych osób wynosi od 5% do 11% dawki nominalnej, przy czym wartość ta zależy od zastosowanego typu inhalatora. U pacjentów z astmą obserwuje się mniejszą ekspozycję ogólnoustrojową na flutykazon propionian podawany drogą wziewną. ³

Wchłanianie ogólnoustrojowe flutykazonu propionianu zachodzi głównie przez płuca, początkowo przebiega szybko, a następnie staje się powolne. Część dawki inhalacyjnej, która zostaje połknięta, trafia do przewodu pokarmowego, jednak ekspozycja ogólnoustrojowa wynikająca z tej drogi podania jest minimalna (poniżej 1%), co wynika ze słabej rozpuszczalności leku w wodzie oraz intensywnego metabolizmu pierwszego przejścia. Między dawką leku a ekspozycją ogólnoustrojową występuje zależność liniowa. ⁴

Dystrybucja i farmakokinetyka flutykazonu propionianu charakteryzuje się dużym klirensem osoczowym wynoszącym 1150 ml/min, dużą objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym (około 300 l) oraz okresem półtrwania wynoszącym około 8 godzin. Lek w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – w 91%. ⁵

Metabolizm flutykazonu propionianu przebiega szybko, prowadząc do jego eliminacji z krążenia ogólnoustrojowego. Główną drogą metabolizmu jest przekształcenie do nieaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego, w procesie katalizowanym przez izoenzym 3A4 cytochromu P450. W kale wykryto również inne, niezidentyfikowane metabolity. ⁶

Eliminacja flutykazonu propionianu przez nerki jest pomijalna – mniej niż 5% dawki wydalane jest z moczem, głównie w postaci metabolitów. Większość dawki wydalana jest z kałem w postaci metabolitów oraz niezmienionego leku. ⁷

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono szczegółową ocenę farmakokinetyczną produktu zawierającego salmeterol i flutykazonu propionian u dzieci z łagodną astmą w wieku od 4 do 11 lat. Badanie obejmowało 31 pacjentów poddanych 21-dniowej terapii z zastosowaniem różnych postaci farmaceutycznych i sposobów podania leku: ⁸

• Aerozol inhalacyjny o mocy (50 μg + 25 μg)/dawkę odmierzoną, stosowany w dawce dwie inhalacje dwa razy na dobę, bez zastosowania komory inhalacyjnej
• Aerozol inhalacyjny o mocy (50 μg + 25 μg)/dawkę odmierzoną, stosowany w dawce dwie inhalacje dwa razy na dobę, z zastosowaniem komory inhalacyjnej
• Inhalator typu dysk o mocy (100 μg + 50 μg)/dawkę odmierzoną, stosowany w dawce jedna inhalacja dwa razy na dobę

Ekspozycja ogólnoustrojowa na flutykazonu propionian wykazała istotne różnice w zależności od sposobu podania. Stosowanie aerozolu inhalacyjnego z komorą inhalacyjną prowadziło do ekspozycji wynoszącej 107 pg∙h/ml (95% CI: 45,7; 252,2), co było porównywalne z ekspozycją podczas stosowania inhalatora typu dysk, która wynosiła 138 pg∙h/ml (95% CI: 69,3; 273,2). Natomiast stosowanie aerozolu inhalacyjnego bez komory inhalacyjnej skutkowało znacząco mniejszą ekspozycją ogólnoustrojową wynoszącą 24 pg∙h/ml (95% CI: 9,6; 60,2). ⁹

W przypadku salmeterolu ekspozycja ogólnoustrojowa była zbliżona niezależnie od zastosowanej postaci farmaceutycznej i wynosiła: ¹⁰

Te wyniki wskazują, że stosowanie komory inhalacyjnej z aerozolem inhalacyjnym znacząco zwiększa biodostępność flutykazonu propionianu, podczas gdy ekspozycja na salmeterol pozostaje na podobnym poziomie niezależnie od metody podania. Jest to istotna informacja w kontekście optymalizacji terapii inhalacyjnej u dzieci. ¹¹