Właściwości farmakodynamiczne leku Flixodil Combo (salmeterol + flutykazonu propionian)

Flixodil Combo należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki adrenergiczne w połączeniu z kortykosteroidami lub innymi lekami, z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych, sklasyfikowanych według kodu ATC: R03AK06. Preparat zawiera dwie substancje czynne o odmiennych mechanizmach działania, które synergistycznie wpływają na kontrolę astmy oskrzelowej.¹

Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne

Salmeterol działa jako wybiórczy, długo działający agonista receptorów β2-adrenergicznych. Jego struktura, zawierająca długi łańcuch boczny, umożliwia wiązanie się z miejscem pozareceptorowym, co warunkuje przedłużone działanie rozszerzające oskrzela, trwające minimum 12 godzin. Jest to wyraźnie dłuższy efekt w porównaniu do zalecanych dawek standardowych, krótko działających β2-agonistów.²

Flutykazonu propionian, podawany drogą wziewną w zalecanych dawkach, wywiera silne działanie przeciwzapalne w obrębie płuc. Skutkiem tego działania jest zmniejszenie nasilenia objawów i częstości zaostrzeń astmy oskrzelowej. Istotną zaletą flutykazonu propionianu jest wywoływanie mniejszej liczby działań niepożądanych w porównaniu do kortykosteroidów podawanych ogólnoustrojowo.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie GOAL

W 12-miesięcznym badaniu GOAL (Gaining Optimal Asthma ControL) wzięło udział 3416 dorosłych pacjentów i młodzieży z przewlekłą astmą oskrzelową. Celem badania było porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania preparatu zawierającego salmeterol i flutykazonu propionian z monoterapią wziewnym kortykosteroidem (flutykazonu propionianem). Ponadto, badano możliwość osiągnięcia założonych celów terapeutycznych w leczeniu astmy.⁴

Protokół badania zakładał stopniowe zwiększanie dawek leków (ang. stepped-up) co 12 tygodni, aż do osiągnięcia pełnej kontroli astmy (ang. total control) lub maksymalnej dopuszczalnej dawki leku. Wyniki badania GOAL jednoznacznie wykazały, że kontrolę astmy uzyskano u większej liczby pacjentów stosujących salmeterol w połączeniu z flutykazonu propionianem w porównaniu do monoterapii kortykosteroidem wziewnym. Co istotne, tę skuteczniejszą kontrolę choroby osiągnięto przy zastosowaniu mniejszej dawki kortykosteroidu.⁵

Terapia skojarzona umożliwiła również szybsze osiągnięcie dobrej kontroli astmy. Czas leczenia do osiągnięcia pierwszego tygodnia dobrze kontrolowanej astmy u 50% pacjentów wynosił zaledwie 16 dni w grupie otrzymującej salmeterol z flutykazonu propionianem, w porównaniu do 37 dni w grupie stosującej wyłącznie wziewny kortykosteroid. U pacjentów wcześniej niestosujących steroidów, czas do uzyskania tygodnia dobrej kontroli astmy wynosił 16 dni przy terapii skojarzonej wobec 23 dni przy monoterapii wziewnym kortykosteroidem.⁶

Wyniki badania GOAL – odsetek pacjentów z kontrolowaną astmą

WKS – wziewny kortykosteroid; SABA – krótko działający β2-mimetyk; BDP – beklometazon; FP – flutykazonu propionian; WC – dobra kontrola astmy; TC – pełna kontrola astmy⁷

Dobra kontrola astmy (WC) definiowana była jako: 2 lub mniej dni w tygodniu z objawami o wyniku większym niż 1 wg punktacji objawów (gdzie wynik 1 oznacza krótkotrwały epizod objawów w ciągu dnia), stosowanie SABA maksymalnie przez 2 dni i nie więcej niż 4 razy w tygodniu, osiągnięcie 80% lub więcej wartości należnej porannego szczytowego przepływu wydechowego, brak przebudzeń nocnych, brak zaostrzeń oraz brak objawów niepożądanych wymuszających modyfikację leczenia.⁸

Pełna kontrola astmy (TC) oznaczała: całkowity brak objawów, brak konieczności stosowania SABA, 80% lub więcej wartości należnej porannego szczytowego przepływu wydechowego, brak nocnych przebudzeń, brak zaostrzeń i brak objawów niepożądanych wymuszających zmianę terapii.⁹

Na podstawie wyników badania GOAL można wnioskować, że preparat zawierający salmeterol i flutykazonu propionian w dawce 50 mikrogramów + 100 mikrogramów, stosowany dwa razy na dobę, może być rozważany jako początkowe leczenie podtrzymujące u pacjentów z umiarkowaną, przewlekłą astmą, u których szybka kontrola astmy jest kluczowym elementem terapii.¹⁰

Badanie podwójnej dawki – profil bezpieczeństwa

W randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu z udziałem 318 pacjentów (≥18 lat) z astmą przewlekłą oceniano bezpieczeństwo stosowania i tolerancję podwojonej dawki preparatu (dwie inhalacje dwa razy na dobę) przez okres 2 tygodni. Wyniki badania wykazały, że stosowanie podwójnej dawki preparatu przez 14 dni powodowało jedynie nieznaczne zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem β-agonisty, takich jak:¹¹

• drżenia mięśniowe: 1 pacjent (1%) vs 0 w grupie standardowej dawki
• kołatanie serca: 6 pacjentów (3%) vs 1 pacjent (<1%) w grupie standardowej dawki
• skurcze mięśni: 6 pacjentów (3%) vs 1 pacjent (<1%) w grupie standardowej dawki

Częstość występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem wziewnych kortykosteroidów pozostała podobna w obu grupach, np. grzybica jamy ustnej (6 [6%] vs 16 [8%]) i chrypka (2 [2%] vs 4 [2%]). Nieznaczne zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych związanych z β-agonistą powinno być uwzględnione przy rozważaniu podwojenia dawki preparatu u dorosłych pacjentów wymagających dodatkowego, krótkotrwałego (do 14 dni) leczenia kortykosteroidami.<sup data-drug="Flixodil Combo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="drżenia mięśniowe: 1 pacjent [1%] vs 0, kołatanie serca: 6 [3%] vs 1 [<1%], skurcze mięśni: 6 [3%] vs 1 [12

Badanie SMART – bezpieczeństwo stosowania salmeterolu

Wieloośrodkowe badanie kliniczne SMART (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial) było 28-tygodniowym badaniem przeprowadzonym w USA. Oceniano w nim bezpieczeństwo stosowania salmeterolu w porównaniu do placebo dodawanego do typowego leczenia u osób dorosłych i młodzieży. Mimo braku istotnych różnic w pierwszorzędowym punkcie końcowym (łączna liczba zgonów związanych z układem oddechowym oraz stany zagrożenia życia związane z układem oddechowym), badanie wykazało znaczące zwiększenie liczby zgonów z powodu astmy u pacjentów otrzymujących salmeterol (13 zgonów na 13176 pacjentów) w porównaniu do placebo (3 zgony na 13179 pacjentów). Badanie nie zostało zaprojektowane do oceny wpływu jednoczesnego stosowania kortykosteroidów wziewnych, a jedynie 47% pacjentów zgłaszało stosowanie wziewnych kortykosteroidów przed przystąpieniem do badania.¹³

Badania AUSTRI i VESTRI – bezpieczeństwo terapii skojarzonej

W dwóch obszernych, wieloośrodkowych badaniach trwających 26 tygodni przeprowadzono porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania salmeterolu w połączeniu z flutykazonu propionianem (salmeterol-FP) z flutykazonu propionianem w monoterapii (FP). Badanie AUSTRI objęło dorosłych i młodzież, natomiast badanie VESTRI przeprowadzono u dzieci w wieku 4-11 lat. Do obu badań włączono pacjentów z umiarkowaną lub ciężką przewlekłą astmą, których w przeszłości hospitalizowano z powodu astmy lub u których występowały zaostrzenia astmy w poprzednim roku.¹⁴

Głównym celem badań było ustalenie, czy dodanie długo działającego beta-adrenolityku (LABA) do wziewnego kortykosteroidu (WKS) – czyli terapia salmeterolem z flutykazonu propionianem – jest nie gorsze niż stosowanie samego wziewnego kortykosteroidu pod względem ryzyka wystąpienia ciężkich zdarzeń związanych z astmą (hospitalizacja, intubacja dotchawicza i zgon). Drugim celem badań była ocena skuteczności terapii skojarzonej w porównaniu z monoterapią kortykosteroidem w odniesieniu do częstości ciężkich zaostrzeń astmy.¹⁵

W badaniach AUSTRI i VESTRI wzięło udział odpowiednio 11 679 i 6 208 pacjentów. W obu badaniach osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa – potwierdzono, że terapia skojarzona salmeterol-FP nie była gorsza (non-inferiority) od monoterapii FP.¹⁶

Wyniki bezpieczeństwa w badaniach AUSTRI i VESTRI

W obu badaniach osiągnięto również drugorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności – skrócenie czasu do pierwszego zaostrzenia astmy przy zastosowaniu terapii skojarzonej w porównaniu do monoterapii. Jednak różnica ta osiągnęła istotność statystyczną tylko w badaniu AUSTRI:¹⁷

Badania w populacji pediatrycznej

W badaniu SAM101667 wzięło udział 158 dzieci w wieku od 6 do 16 lat z objawami astmy. Wykazano, że zastosowanie salmeterolu w skojarzeniu z flutykazonu propionianem jest równie skuteczne w zakresie kontroli objawów i czynności płuc, jak podwojenie dawki flutykazonu propionianu. Należy jednak podkreślić, że badanie to nie oceniało wpływu terapii na częstość występowania zaostrzeń.¹⁸

Przeprowadzono również randomizowane badanie z udziałem dzieci w wieku 4-11 lat (n = 428), w którym porównywano salmeterol z flutykazonu propionianem w inhalatorze typu Dysk (DISCUS) w dawce 50 mikrogramów + 100 mikrogramów (jedna inhalacja dwa razy na dobę) z salmeterolem w skojarzeniu z flutykazonu propionianem w inhalatorze aerozolowym (MDI) w dawce 25 mikrogramów + 50 mikrogramów (dwie inhalacje dwa razy na dobę). Badanie trwało 12 tygodni i wykazało podobną skuteczność obu form podania leku. Skorygowana średnia zmiana od wartości początkowej w średniej szczytowego przepływu wydechowego mierzonego rano w ciągu 1-12 tygodni wyniosła 37,7 l/min w grupie DISCUS i 38,6 l/min w grupie MDI. W obu grupach zaobserwowano również poprawę w zakresie stosowania leku doraźnego oraz liczby dni i nocy wolnych od objawów.¹⁹

W kolejnym wieloośrodkowym, 8-tygodniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania salmeterolu w skojarzeniu z flutykazonu propionianem w dawce 25 + 50 mikrogramów (1 lub 2 inhalacje dwa razy na dobę) w inhalatorze aerozolowym (MDI) w porównaniu z monoterapią flutykazonu propionianem. Badanie przeprowadzono u japońskich dzieci w wieku od 6 miesięcy do 4 lat z dziecięcą astmą oskrzelową. Podwójnie zaślepiony okres badania ukończyło 99% (148/150) pacjentów z grupy salmeterol-FP i 95% (142/150) pacjentów z grupy FP.²⁰

Długoterminowe bezpieczeństwo terapii skojarzonej oceniano w 16-tygodniowym, odślepionym, przedłużonym okresie leczenia, który ukończyło 93% (268/288) pacjentów. W badaniu nie osiągnięto pierwszorzędowego punktu końcowego w zakresie zmiany całkowitej punktacji objawów astmy od wartości początkowej. Nie wykazano statystycznie istotnej przewagi terapii skojarzonej nad monoterapią (95% Cl [-2,47; 0,54], p = 0,206). Nie stwierdzono również wyraźnych różnic w profilu bezpieczeństwa między obiema terapiami, ani nie zidentyfikowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa stosowania preparatu skojarzonego.²¹

Należy jednak podkreślić, że dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania preparatu skojarzonego są niewystarczające, aby jednoznacznie ustalić stosunek korzyści do ryzyka stosowania terapii łączonej u dzieci poniżej 4 lat.²²

Stosowanie w okresie ciąży

Przeprowadzono obserwacyjne, epidemiologiczne, retrospektywne badanie kohortowe z wykorzystaniem elektronicznej dokumentacji medycznej z Wielkiej Brytanii. Celem badania była ocena ryzyka wystąpienia dużych wrodzonych wad rozwojowych (Major Congenital Malformations, MCMs) po ekspozycji na wziewny flutykazonu propionian w monoterapii lub w połączeniu z salmeterolem w pierwszym trymestrze ciąży. Badanie przeprowadzono w porównaniu do wziewnych kortykosteroidów niezawierających flutykazonu propionianu, bez grupy placebo.²³

W kohorcie astmy obejmującej 5 362 ciąże z ekspozycją na wziewne kortykosteroidy w pierwszym trymestrze, zdiagnozowano 131 przypadków dużych wad wrodzonych. Spośród 1 612 kobiet (30% badanej populacji) eksponowanych na flutykazonu propionian lub salmeterol-FP, u 42 zdiagnozowano MCMs. Skorygowany iloraz szans dla zdiagnozowania MCMs w okresie 1 roku wynosił 1,1 (95% CI: 0,5-2,3) dla kobiet z umiarkowaną astmą narażonych na flutykazonu propionian, w porównaniu do narażonych na wziewny kortykosteroid niezawierający flutykazonu. Dla kobiet z ciężką astmą iloraz szans wynosił 1,2 (95% CI: 0,7-2,0).²⁴

Nie stwierdzono różnic w ryzyku wystąpienia MCMs po ekspozycji na flutykazonu propionian w monoterapii w porównaniu do terapii skojarzonej salmeterol-FP w pierwszym trymestrze. Bezwzględne ryzyko MCM dla całego spektrum ciężkości astmy wynosiło od 2,0 do 2,9 na 100 ciąż narażonych na flutykazonu propionian, co jest porównywalne z wynikami badań obejmujących 15 840 ciąż nienarażonych na leczenie astmy w bazie danych General Practice Research Database (2,8 przypadków MCM na 100 ciąż).²⁵