Właściwości farmakokinetyczne etorykoksybu

Charakterystyka farmakokinetyczna etorykoksybu obejmuje szereg procesów zachodzących w organizmie po podaniu leku, warunkujących jego losy, stężenie oraz czas działania. Poniżej przedstawiono szczegółowe omówienie właściwości farmakokinetycznych z uwzględnieniem głównych procesów: wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, a także specyfiki farmakokinetyki u różnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

Etorykoksyb charakteryzuje się doskonałą absorpcją po podaniu doustnym. Całkowita dostępność biologiczna po podaniu doustnym osiąga około 100%, co oznacza, że praktycznie cała dawka leku zostaje wchłonięta do krwiobiegu. Po podaniu dawki 120 mg jeden raz na dobę osobom dorosłym na czczo, w stanie stacjonarnym osiągane jest maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynoszące średnio 3,6 µg/ml, przy czym stężenie to pojawia się stosunkowo szybko – po około 1 godzinie od podania (Tmax). Średnia geometryczna pola pod krzywą (AUC0-24h) wynosi 37,8 µg·h/ml.²

Istotną cechą farmakokinetyki etorykoksybu jest jej liniowość w zakresie dawek klinicznych, co oznacza, że wzrost dawki leku powoduje proporcjonalny wzrost parametrów farmakokinetycznych. Wpływ pokarmu na wchłanianie leku został szczegółowo zbadany – podawanie etorykoksybu z posiłkiem bogatotłuszczowym nie wpływa na całkowite wchłanianie leku, jednak modyfikuje jego dynamikę. Obserwuje się wówczas zmniejszenie maksymalnego stężenia (Cmax) o 36% oraz wydłużenie czasu osiągnięcia tego stężenia (Tmax) o około 2 godziny. Należy podkreślić, że zmiany te nie mają istotnego znaczenia klinicznego, dlatego podczas badań klinicznych etorykoksyb podawano niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

Po wchłonięciu etorykoksyb wykazuje znaczne powinowactwo do białek osocza – w zakresie stężeń od 0,05 µg/ml do 5 µg/ml lek wiąże się w około 92% z białkami osocza. Objętość dystrybucji (Vdss) w stanie stacjonarnym wynosi u ludzi około 120 l, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że etorykoksyb przenika przez barierę łożyska u szczurów i królików oraz przez barierę krew-mózg u szczurów, co może mieć znaczenie przy ocenie bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży.⁴

Metabolizm

Etorykoksyb podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie – mniej niż 1% dawki wykrywane jest w moczu w postaci niezmienionej. Główny szlak metaboliczny polega na powstawaniu pochodnej 6′-hydroksymetylowej i jest katalizowany przez enzymy układu cytochromu P450. Badania wykazały, że w procesie tym kluczową rolę odgrywa izoenzym CYP3A4. Dodatkowo, w metabolizmie etorykoksybu in vitro uczestniczą również inne izoenzymy: CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19, jednak ich znaczenie ilościowe w warunkach in vivo nie zostało dokładnie określone.⁵

W organizmie człowieka zidentyfikowano pięć metabolitów etorykoksybu. Głównym metabolitem jest pochodna kwasu 6′-karboksylowego, która powstaje w wyniku dalszego utleniania pochodnej 6′-hydroksymetylowej. Co istotne z punktu widzenia działania farmakologicznego, główne metabolity wykazują bardzo słabe działanie hamujące COX-2 lub nie wykazują go wcale. Żaden z metabolitów nie hamuje COX-1, co potwierdza selektywność działania leku.⁶

Eliminacja

Proces eliminacji etorykoksybu przebiega głównie przez metabolizm, a następnie wydalanie nerkowe metabolitów. Badania z użyciem znakowanego promieniotwórczo etorykoksybu podawanego dożylnie w dawce 25 mg wykazały, że 70% aktywności promieniotwórczej wykrywano w moczu, a 20% w kale, głównie w postaci metabolitów. W postaci niezmienionej wykrywano mniej niż 2% leku, co potwierdza znaczącą rolę metabolizmu w procesie eliminacji.⁷

Etorykoksyb charakteryzuje się stosunkowo długim okresem półtrwania – stężenia w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 7 dni przy podawaniu leku raz na dobę w dawce 120 mg. Wskaźnik kumulacji wynosi około 2, co odpowiada okresowi półtrwania fazy kumulacji wynoszącemu około 22 godzin. Klirens osoczowy leku po podaniu dożylnym dawki 25 mg określono na około 50 ml/min.⁸

Farmakokinetyka u różnych grup pacjentów

Właściwości farmakokinetyczne etorykoksybu zostały szczegółowo zbadane w różnych populacjach pacjentów, co pozwala na określenie ewentualnej potrzeby modyfikacji dawkowania u poszczególnych grup.

Wpływ wieku i płci

Badania wykazały, że farmakokinetyka etorykoksybu u osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) jest zbliżona do farmakokinetyki u osób młodych. Podobnie, nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce leku pomiędzy mężczyznami i kobietami. Oznacza to, że nie ma konieczności modyfikacji dawkowania ze względu na wiek czy płeć pacjenta.⁹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg jeden raz na dobę obserwowano zwiększenie średniego AUC o 16% w porównaniu z osobami zdrowymi otrzymującymi taką samą dawkę. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) stosujących etorykoksyb w dawce 60 mg co drugi dzień stwierdzono średnie AUC zbliżone do osób zdrowych otrzymujących dawkę 60 mg jeden raz na dobę.¹⁰

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg jeden raz na dobę u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Brak jest również danych klinicznych i farmakokinetycznych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (≥10 punktów wg skali Child-Pugh).¹¹

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka pojedynczej dawki etorykoksybu 120 mg u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek oraz u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek nie różniła się znacząco od farmakokinetyki u osób zdrowych. Badania wykazały również, że hemodializa nie wpływa znacząco na proces eliminacji leku (klirens kreatyniny podczas dializy wynosił około 50 ml/min). Obserwacje te sugerują, że modyfikacja dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna.¹²

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka etorykoksybu nie była badana u dzieci poniżej 12 roku życia. Natomiast przeprowadzono badania farmakokinetyczne w grupie młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat). Wykazały one, że u osób o masie ciała 40-60 kg otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg jeden raz na dobę oraz u osób o masie ciała większej niż 60 kg otrzymujących dawkę 90 mg jeden raz na dobę, parametry farmakokinetyczne były zbliżone do tych obserwowanych u osób dorosłych otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg jeden raz na dobę.<sup data-drug="Etoricoxib Teva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dzieci i młodzież: nie badano farmakokinetyki etorykoksybu u dzieci (13

Należy jednak podkreślić, że pomimo poznania parametrów farmakokinetycznych u młodzieży, nie określono jednoznacznie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności etorykoksybu u dzieci.¹⁴