Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące etorykoksybu, substancji czynnej produktu Etoricoxib Teva, obejmują szereg badań oceniających potencjalne działanie genotoksyczne, rakotwórcze, wpływ na układ pokarmowy, nerkowy oraz aspekty związane z reprodukcją. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania etorykoksybu w oparciu o dane z badań przedklinicznych.¹

Działanie genotoksyczne i rakotwórcze

W przeprowadzonych badaniach nieklinicznych nie wykazano genotoksycznego działania etorykoksybu, co stanowi istotną informację w kontekście bezpieczeństwa stosowania tego leku. Badania na modelach zwierzęcych wykazały zróżnicowane wyniki dotyczące potencjalnego działania rakotwórczego, w zależności od gatunku.²

W badaniach przeprowadzonych na myszach etorykoksyb nie wykazywał działania rakotwórczego. Natomiast u szczurów, które otrzymywały etorykoksyb raz na dobę przez około 2 lata w dawkach przekraczających ponad 2-krotnie dobową dawkę stosowaną u ludzi (90 mg), bazując na ekspozycji układowej, zaobserwowano występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych oraz gruczolaków pęcherzykowych tarczycy.³

Istotne jest podkreślenie, że obserwowane gruczolaki wątrobowokomórkowe oraz gruczolaki pęcherzykowe tarczycy są następstwem indukcji CYP w wątrobie szczurów. Mechanizm ten jest swoisty dla tego gatunku zwierząt i nie ma bezpośredniego przełożenia na ludzi, ponieważ etorykoksyb nie powoduje indukcji CYP3A w wątrobie u ludzi.⁴

Wpływ na układ pokarmowy i nerki

Badania przedkliniczne wykazały, że toksyczne działanie etorykoksybu na przewód pokarmowy u szczurów było zależne od dawki i czasu ekspozycji – nasilało się wraz ze zwiększeniem dawki oraz wydłużeniem okresu działania preparatu.⁵

W 14-tygodniowym badaniu dotyczącym toksyczności, etorykoksyb powodował owrzodzenia przewodu pokarmowego u szczurów, gdy stężenie preparatu przekraczało stężenie osiągane po podaniu dawki terapeutycznej u ludzi. W dłuższych badaniach trwających 53 i 106 tygodni, owrzodzenia przewodu pokarmowego u szczurów obserwowano również przy stężeniach porównywalnych do tych osiąganych po podaniu dawki terapeutycznej u ludzi.⁶

W badaniach na psach, przy stężeniach etorykoksybu przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, stwierdzono zaburzenia czynności nerek oraz przewodu pokarmowego.⁷

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

Badania dotyczące toksycznego wpływu etorykoksybu na reprodukcję przeprowadzone na szczurach nie wykazały działania teratogennego przy dawkach do 15 mg/kg mc. na dobę, co stanowi około 1,5-krotność dawki dobowej stosowanej u ludzi (90 mg) w oparciu o narażenie układowe.⁸

U królików, przy poziomie narażenia mniejszym niż narażenie kliniczne podczas stosowania u ludzi dawki dobowej (90 mg), obserwowano zwiększenie występowania zaburzeń układu sercowo-naczyniowego związanych ze stosowanym leczeniem. Jednocześnie obserwowano występowanie deformacji zewnętrznych bądź w obrębie układu kostnego płodów, które nie były związane z podawaniem leku.⁹

Zarówno u szczurów, jak i u królików stwierdzono zwiększenie liczby wczesnych poronień przy narażeniu większym lub równym 1,5-krotności narażenia u ludzi.¹⁰

Przenikanie do mleka i wpływ na potomstwo

Badania przedkliniczne wykazały, że etorykoksyb przenika do mleka samic szczurów i osiąga w nim stężenie 2-krotnie większe od stężenia w osoczu. Stwierdzono również istotny efekt biologiczny w postaci zmniejszenia masy ciała młodych szczurów karmionych mlekiem samic, którym w okresie laktacji podawano etorykoksyb.¹¹