Właściwości farmakokinetyczne etorykoksybu

Etorykoksyb, składnik aktywny produktu leczniczego Etoricoxib Teva, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji z organizmu. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego leku.¹

Wchłanianie

Etorykoksyb charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Jego całkowita dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi około 100%. Po podaniu dawki 120 mg raz na dobę osobom dorosłym na czczo, w stanie stacjonarnym obserwuje się maksymalne stężenie w osoczu (średnia geometryczna Cmax = 3,6 µg/ml) po około 1 godzinie (Tmax). Średnia geometryczna pola pod krzywą (AUC0-24h) wynosi 37,8 µg∙h/ml.²

W zakresie dawek klinicznych etorykoksyb wykazuje farmakokinetykę liniową, co oznacza, że zwiększenie dawki prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia leku w osoczu.³

Wpływ pokarmu na wchłanianie etorykoksybu został przebadany dla dawki 120 mg. Podawanie leku z posiłkiem bogatotłuszczowym nie miało wpływu na wydłużenie czasu wchłaniania, jednak zmniejszało stopień wchłaniania, co objawiało się 36% redukcją wartości Cmax oraz wydłużeniem Tmax o 2 godziny. Dane te nie mają znaczenia klinicznego, dlatego etorykoksyb może być podawany niezależnie od posiłków.⁴

Dystrybucja

Etorykoksyb w zakresie stężeń od 0,05 µg/ml do 5 µg/ml wiąże się w około 92% z białkami osocza. Objętość dystrybucji (Vdss) w stanie stacjonarnym wynosi u ludzi około 120 l.⁵

Badania na zwierzętach wykazały, że etorykoksyb ma zdolność przenikania przez barierę łożyska u szczurów i królików oraz przez barierę krew-mózg u szczurów.⁶

Metabolizm

Etorykoksyb podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Mniej niż 1% dawki wykrywane jest w moczu w postaci niezmienionej, co świadczy o znaczącym udziale przemian metabolicznych w eliminacji leku.⁷

Główny szlak metaboliczny polega na powstawaniu pochodnej 6′-hydroksymetylowej i jest katalizowany przez enzymy układu cytochromu P450. Enzym CYP3A4 odgrywa kluczową rolę w metabolizmie etorykoksybu in vivo. Badania in vitro wskazują, że również inne enzymy, takie jak CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19, uczestniczą w głównym szlaku metabolicznym, jednak ich znaczenie jakościowe in vivo nie zostało dokładnie określone.⁸

U ludzi zidentyfikowano pięć metabolitów etorykoksybu. Głównym metabolitem jest pochodna kwasu 6′-karboksylowego, która powstaje w wyniku dalszego utleniania pochodnej 6′-hydroksymetylowej. Warto podkreślić, że główne metabolity nie wykazują wymiernego działania farmakologicznego lub wykazują jedynie słabe działanie jako inhibitory COX-2. Żaden z tych metabolitów nie hamuje aktywności COX-1.⁹

Eliminacja

Badania z użyciem znakowanego promieniotwórczo etorykoksybu wykazały, że po dożylnym podaniu ochotnikom dawki 25 mg, 70% aktywności promieniotwórczej wykrywano w moczu, a 20% w kale, głównie w postaci metabolitów. Mniej niż 2% preparatu wykrywano w postaci niezmienionej.¹⁰

Eliminacja etorykoksybu zachodzi prawie wyłącznie poprzez przemiany metaboliczne, po których następuje wydalanie nerkowe metabolitów. Stężenia w stanie stacjonarnym osiągane są po 7 dniach przyjmowania dawki 120 mg jeden raz na dobę, ze wskaźnikiem kumulacji wynoszącym około 2, co odpowiada okresowi półtrwania fazy kumulacji wynoszącemu około 22 godzin. Klirens osoczowy dawki 25 mg podanej dożylnie określono na około 50 ml/min.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka etorykoksybu u osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) jest porównywalna do farmakokinetyki obserwowanej u osób młodych. Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na wiek.¹²

Rola płci

Badania farmakokinetyczne wykazały, że parametry farmakokinetyczne etorykoksybu u mężczyzn i kobiet są porównywalne. Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Profil farmakokinetyczny etorykoksybu został zbadany u pacjentów z różnym stopniem niewydolności wątroby:

• Pacjenci z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) otrzymujący etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę mieli zwiększone średnie AUC o 16% w porównaniu z osobami zdrowymi otrzymującymi taką samą dawkę.¹⁴
• Pacjenci z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) otrzymujący etorykoksyb w dawce 60 mg co drugi dzień mieli zbliżone średnie AUC do osób zdrowych otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę.¹⁵

Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Brak również klinicznych i farmakokinetycznych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (≥10 punktów wg skali Child-Pugh).¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka jednorazowej dawki etorykoksybu 120 mg u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek oraz u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek nie różniła się znacząco od farmakokinetyki obserwowanej u osób zdrowych. Hemodializa nie ma istotnego wpływu na proces eliminacji etorykoksybu (klirens kreatyniny podczas dializy wynosił około 50 ml/min).¹⁷

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka etorykoksybu nie była badana u dzieci poniżej 12 roku życia.<sup data-drug="Etoricoxib Teva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dzieci i młodzież: nie badano farmakokinetyki etorykoksybu u dzieci (18

Przeprowadzono natomiast badanie farmakokinetyczne (n=16) w grupie młodzieży w wieku od 12 do 17 lat. Wykazano, że:

• U osób o masie ciała 40-60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę, farmakokinetyka była zbliżona do farmakokinetyki u osób dorosłych otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę.¹⁹
• U osób o masie ciała większej niż 60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę, farmakokinetyka również była zbliżona do farmakokinetyki u osób dorosłych otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę.²⁰

Należy jednak zaznaczyć, że bezpieczeństwo stosowania i skuteczność etorykoksybu u dzieci nie zostały w pełni określone.²¹