Właściwości farmakodynamiczne
Etoricoxib Teva 30 mg

Mechanizm działania etorykoksybu

Etorykoksyb jest doustnym, wybiórczym inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2) w zakresie dawek klinicznych. W badaniach farmakologicznych produkt leczniczy Etoricoxib Teva w dawkach do 150 mg na dobę powodował zależne od dawki hamowanie COX-2 bez hamowania COX-1. Substancja ta nie hamuje syntezy prostaglandyn w żołądku i nie wpływa na czynność płytek krwi.¹

Cyklooksygenaza jest enzymem odpowiedzialnym za powstawanie prostaglandyn. Posiada dwa zidentyfikowane izoenzymy: COX-1 i COX-2. COX-2 jest izoenzymem indukowanym przez czynniki powodujące stan zapalny i odpowiada za syntezę prostanoidowych mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki. COX-2 uczestniczy również w procesach fizjologicznych takich jak owulacja, zagnieżdżanie się komórki jajowej, zamknięcie przewodu tętniczego u płodu oraz regulacja czynności nerek i ośrodkowego układu nerwowego (indukowanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze). Może także brać udział w gojeniu się wrzodów. COX-2 wykryto w tkankach otaczających wrzody żołądka, jednak nie ustalono jednoznacznie związku z procesem gojenia się wrzodów u ludzi.²

Skuteczność kliniczna etorykoksybu

Choroba zwyrodnieniowa stawów (ChZS)

U pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (ChZS) etorykoksyb w dawce 60 mg, stosowany raz na dobę, wykazywał znamienną poprawę w zakresie zmniejszenia bólu oraz oceny przebiegu choroby dokonanej przez pacjenta. Korzystne działanie obserwowano już w drugiej dobie leczenia i utrzymywało się ono do 52 tygodni. Badania z użyciem etorykoksybu w dawce 30 mg raz na dobę również wykazały większą skuteczność w porównaniu do placebo w okresie 12-tygodniowego leczenia. W badaniach porównawczych różnych dawek, etorykoksyb w dawce 60 mg wykazywał znacząco większą poprawę niż dawka 30 mg dla wszystkich trzech pierwszorzędowych punktów końcowych w 6-tygodniowym okresie leczenia. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań z zastosowaniem dawki 30 mg w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk.³

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg, stosowany raz na dobę, wykazywał znamienną poprawę w zakresie zmniejszenia bólu, stanu zapalnego oraz poprawy zdolności do poruszania się. Korzystne efekty utrzymywały się w ciągu 12-tygodniowego okresu leczenia. W badaniu porównującym dawki 60 mg i 90 mg, oba schematy dawkowania okazały się skuteczniejsze niż placebo, jednak dawka 90 mg wykazała większą skuteczność w ogólnej ocenie bólu dokonanej przez pacjenta (Patient Global Assessment of Pain) na skali analogowej 0-100 mm, ze średnią poprawą -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm).⁴

Dna moczanowa

W leczeniu zaostrzeń stanu zapalnego stawów w przebiegu dny moczanowej, etorykoksyb w dawce 120 mg, stosowany raz na dobę przez 8 dni, skutecznie łagodził umiarkowany i ciężki ból stawów oraz stan zapalny. Efekt ten był porównywalny do indometacyny podawanej w dawce 50 mg trzy razy na dobę. Zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po czterech godzinach od rozpoczęcia leczenia.⁵

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

W leczeniu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa etorykoksyb w dawce 90 mg, podawany raz na dobę, powodował znamienną poprawę w zakresie zmniejszenia bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, zesztywnienia oraz funkcji ruchowej. Kliniczną korzyść ze stosowania etorykoksybu obserwowano już w drugim dniu leczenia i utrzymywała się ona przez 52 tygodnie. W badaniu porównującym dawki 60 mg i 90 mg, oba schematy wykazały podobną skuteczność do naproksenu w dawce 1000 mg na dobę. U pacjentów, którzy nie uzyskali zadowalającej kontroli bólu przy dawce 60 mg stosowanej przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg dawało lepszą kontrolę bólu kręgosłupa (skala analogowa 0-100 mm) w porównaniu z kontynuacją leczenia dawką 60 mg, ze średnią poprawą -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm, -0,52 mm).⁶

Ból pooperacyjny w stomatologii

W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia bólu pooperacyjnego związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawany raz na dobę przez maksymalnie 3 dni wykazał znaczącą skuteczność przeciwbólową. W podgrupie pacjentów z umiarkowanym nasileniem bólu na początku badania, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było porównywalne do ibuprofenu w dawce 600 mg (16,11 vs 16,39; p=0,722), a silniejsze niż paracetamolu z kodeiną w dawce 600 mg/60 mg (11,00; p<0,001) oraz placebo (6,84; p<0,001), mierzone jako zmniejszenie bólu w pierwszych 6 godzinach (TOPAR6). Odsetek pacjentów wymagających dodatkowego leku przeciwbólowego w pierwszych 24 godzinach wynosił 40,8% w grupie etorykoksybu 90 mg, 25,5% w grupie ibuprofenu 600 mg, 46,7% w grupie paracetamolu z kodeiną oraz 76,2% w grupie placebo. Mediana czasu do wystąpienia zauważalnego działania przeciwbólowego etorykoksybu w dawce 90 mg wynosiła 28 minut.<sup data-drug="Etoricoxib Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia pooperacyjnego bólu związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni. W podgrupie pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania ból miał nasilenie umiarkowane, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P=0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu/kodeiny w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) i placebo (6,84; P7

Bezpieczeństwo stosowania etorykoksybu

Wielonarodowościowy program MEDAL

Program MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term) był prospektywnym programem oceny bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego, opartym na danych z trzech randomizowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą aktywny komparator: MEDAL, EDGE II i EDGE.⁸

Badanie MEDAL, oceniające wpływ na układ sercowo-naczyniowy, objęło 17 804 pacjentów z ChZS oraz 5 700 pacjentów z RZS, którzy otrzymywali etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS i RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę. Średni okres obserwacji wynosił 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca). W tym badaniu rejestrowano wyłącznie ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.⁹

Badania EDGE i EDGE II porównywały tolerancję ze strony układu żołądkowo-jelitowego etorykoksybu z diklofenakiem:

• EDGE: 7 111 pacjentów z ChZS otrzymywało etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę (dawka 1,5 raza wyższa niż zalecana w ChZS) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę, średnio przez 9,1 miesiąca.¹⁰
• EDGE II: 4 086 pacjentów z RZS przyjmowało etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę, średnio przez 19,2 miesiąca.¹¹

W całym programie MEDAL 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS leczono przez okres średnio 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 16,3 miesiąca), przy czym około 12 800 pacjentów było leczonych przez ponad 24 miesiące. W badaniu uczestniczyli pacjenci z różnorodnymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego i żołądkowo-jelitowego. Wykluczono natomiast pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego oraz osoby po operacji pomostowania tętnicy wieńcowej lub przezskórnej interwencji wieńcowej wykonanej w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania. W trakcie badań dozwolone było stosowanie leków gastroprotekcyjnych oraz kwasu acetylosalicylowego w małej dawce.¹²

Bezpieczeństwo ogólne

W programie MEDAL nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych między etorykoksybem a diklofenakiem. Natomiast działania niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek występowały częściej u pacjentów przyjmujących etorykoksyb niż diklofenak, a efekt ten był zależny od dawki. Z kolei działania niepożądane dotyczące układu żołądkowo-jelitowego i wątroby obserwowano znacznie częściej w grupie diklofenaku. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych w badaniach EDGE i EDGE II oraz działań niepożądanych uznanych za ciężkie lub powodujące przerwanie leczenia w badaniu MEDAL była wyższa w przypadku etorykoksybu niż diklofenaku.¹³

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe

W programie MEDAL częstość występowania potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (obejmujących zdarzenia sercowe, naczyniowo-mózgowe i obwodowe naczyniowe) była porównywalna między grupami otrzymującymi etorykoksyb i diklofenak. Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w częstości zdarzeń zakrzepowych między etorykoksybem a diklofenakiem w żadnej z badanych podgrup pacjentów, niezależnie od wyjściowych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Ryzyko względne dla potwierdzonych ciężkich zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych było podobne zarówno dla etorykoksybu w dawce 60 mg, jak i 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg.¹⁴

Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz śmiertelność całkowita były zbliżone w grupach leczonych etorykoksybem i diklofenakiem.¹⁵

Zdarzenia niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek

Około 50% pacjentów włączonych do badania MEDAL miało w wywiadzie nadciśnienie tętnicze. W badaniu tym częstość przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych związanych z nadciśnieniem była statystycznie istotnie wyższa w grupie etorykoksybu niż diklofenaku. Częstość występowania działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (przerwanie leczenia i ciężkie zdarzenia) była podobna dla etorykoksybu w dawce 60 mg i diklofenaku w dawce 150 mg, ale wyższa dla etorykoksybu w dawce 90 mg w porównaniu z diklofenakiem 150 mg (różnica statystycznie istotna dla grupy z ChZS w badaniu MEDAL).¹⁶

Częstość występowania potwierdzonych działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (zdarzenia ciężkie wymagające hospitalizacji lub wizyty w izbie przyjęć) była nieznacznie wyższa w grupie etorykoksybu niż diklofenaku 150 mg, przy czym efekt ten był zależny od dawki. Podobnie, częstość przerwania leczenia z powodu obrzęków była wyższa dla etorykoksybu niż diklofenaku 150 mg, również w sposób zależny od dawki (statystycznie istotna dla dawki 90 mg, ale nie dla dawki 60 mg).¹⁷

Wyniki badań EDGE i EDGE II dotyczące zdarzeń niepożądanych związanych z zaburzeniami czynności serca i nerek były zgodne z wynikami badania MEDAL. W indywidualnych programach MEDAL całkowita częstość przerwania leczenia wynosiła: do 2,6% z powodu nadciśnienia tętniczego, do 1,9% z powodu obrzęków i do 1,1% z powodu zastoinowej niewydolności serca, przy czym wyższą częstość obserwowano u pacjentów leczonych etorykoksybem w dawce 90 mg niż 60 mg.¹⁸

Tolerancja ze strony przewodu pokarmowego

We wszystkich trzech badaniach programu MEDAL zaobserwowano istotnie mniejszą częstość przerwania leczenia z powodu klinicznych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (np. niestrawność, ból brzucha, owrzodzenia) w grupie etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem. Częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego na 100 pacjento-lat w całym okresie badania wynosiła: 3,23 dla etorykoksybu i 4,96 dla diklofenaku w badaniu MEDAL; 9,12 dla etorykoksybu i 12,28 dla diklofenaku w badaniu EDGE; 3,71 dla etorykoksybu i 4,81 dla diklofenaku w badaniu EDGE II.¹⁹

Bezpieczeństwo dla układu pokarmowego

W programie MEDAL zdarzenia w górnym odcinku przewodu pokarmowego sklasyfikowano jako: perforacje, owrzodzenia i krwawienia (POK). Zdarzenia te podzielono na powikłane (perforacje, niedrożność, powikłane krwawienia) oraz niepowikłane (niepowikłane krwawienia i owrzodzenia). Częstość wszystkich zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego była istotnie mniejsza w grupie etorykoksybu niż diklofenaku. Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami w odniesieniu do zdarzeń powikłanych. W podzbiorze incydentów krwotocznych z górnego odcinka przewodu pokarmowego (powikłanych i niepowikłanych łącznie) nie zaobserwowano również istotnych różnic między etorykoksybem a diklofenakiem. U pacjentów jednocześnie stosujących kwas acetylosalicylowy w małej dawce (około 33% badanych) korzyści ze stosowania etorykoksybu dla górnego odcinka przewodu pokarmowego nie były statystycznie istotne w porównaniu z diklofenakiem.²⁰

Wskaźnik występowania potwierdzonych powikłanych i niepowikłanych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacji, owrzodzeń i krwawień – POK) na 100 pacjento-lat wynosił 0,67 (95% CI: 0,57; 0,77) dla etorykoksybu i 0,97 (95% CI: 0,85; 1,10) dla diklofenaku, co daje ryzyko względne 0,69 (95% CI: 0,57; 0,83). Wśród pacjentów w wieku podeszłym najwyższą redukcję częstości zdarzeń zaobserwowano u osób w wieku 75 lat i starszych: wskaźnik wynosił 1,35 (95% CI: 0,94; 1,87) dla etorykoksybu i 2,78 (95% CI: 2,14; 3,56) dla diklofenaku.²¹

Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania potwierdzonych zdarzeń klinicznych w dolnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacja, niedrożność lub krwotok w jelicie cienkim lub grubym) między grupami etorykoksybu i diklofenaku.²²

Bezpieczeństwo dla wątroby

Stosowanie etorykoksybu wiązało się ze statystycznie istotnie mniejszą częstością przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych dotyczących wątroby w porównaniu z diklofenakiem. Dane z programu MEDAL pokazują, że 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem i 2,7% pacjentów leczonych diklofenakiem przerwało leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą. Wskaźnik na 100 pacjento-lat wynosił 0,22 dla etorykoksybu i 1,84 dla diklofenaku (p<0,001 dla etorykoksybu vs diklofenak). Należy jednak zaznaczyć, że większość zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby w programie MEDAL nie została uznana za ciężkie.<sup data-drug="Etoricoxib Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stosowanie etorykoksybu wiązało się ze statystycznie istotnie mniejszą częstością przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby niż obserwowana w przypadku stosowania diklofenaku. Zestawienie danych z Programu MEDAL pokazuje, że 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem i 2,7% pacjentów przyjmujących diklofenak przerwało leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą. Wskaźnik na sto pacjento-lat wyniósł 0,22 w grupie leczonej etorykoksybem i 1,84 w grupie leczonej diklofenakiem (wartość p 23

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego

W badaniach klinicznych, poza programem MEDAL, około 3100 pacjentów otrzymywało etorykoksyb w dawce 60 mg lub większej przez co najmniej 12 tygodni. Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania potwierdzonych, ciężkich zdarzeń zakrzepowych w układzie sercowo-naczyniowym między pacjentami przyjmującymi etorykoksyb w dawce 60 mg lub większej a pacjentami otrzymującymi placebo lub NLPZ inne niż naproksen. Natomiast częstość takich zdarzeń była wyższa u pacjentów leczonych etorykoksybem w porównaniu z osobami przyjmującymi naproksen w dawce 500 mg dwa razy na dobę.²⁴

Może to wynikać z różnicy aktywności antyagregacyjnej między niektórymi NLPZ będącymi inhibitorami COX-1 a selektywnymi inhibitorami COX-2, co może mieć istotne znaczenie kliniczne u pacjentów z ryzykiem zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Selektywne inhibitory COX-2 zmniejszają wytwarzanie prostacykliny układowej (a prawdopodobnie także śródbłonkowej), nie wpływając przy tym na tromboksan płytkowy. Pełne znaczenie kliniczne tych obserwacji nie zostało jednak ustalone.²⁵

Dodatkowe badania dotyczące bezpieczeństwa żołądkowo-jelitowego

W dwóch 12-tygodniowych badaniach endoskopowych z podwójnie ślepą próbą, łączna częstość występowania wrzodów żołądka i/lub dwunastnicy była znacząco mniejsza u pacjentów leczonych etorykoksybem w dawce 120 mg raz na dobę w porównaniu z pacjentami otrzymującymi naproksen 500 mg dwa razy na dobę lub ibuprofen 800 mg trzy razy na dobę. Jednocześnie częstość występowania wrzodów w grupie etorykoksybu była wyższa niż w grupie placebo.²⁶

Badanie czynności nerek u osób w podeszłym wieku

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie na grupach równoległych, w którym oceniano wpływ 15-dniowego leczenia etorykoksybem (90 mg), celekoksybem (200 mg dwa razy na dobę), naproksenem (500 mg dwa razy na dobę) oraz placebo na wydalanie sodu przez nerki, ciśnienie krwi i inne parametry czynności nerek u osób w wieku 60-85 lat stosujących dietę niskosodową (200 mEq/dobę).²⁷

Wpływ etorykoksybu, celekoksybu i naproksenu na wydalanie sodu przez nerki w trakcie 2-tygodniowego leczenia był podobny. Wszystkie aktywne leki powodowały wzrost skurczowego ciśnienia tętniczego w porównaniu z placebo, jednak stosowanie etorykoksybu wiązało się z istotnym statystycznie większym wzrostem ciśnienia w 14. dniu leczenia w porównaniu z celekoksybem i naproksenem. Średnia zmiana ciśnienia skurczowego w stosunku do wartości początkowej wynosiła: 7,7 mmHg dla etorykoksybu, 2,4 mmHg dla celekoksybu i 3,6 mmHg dla naproksenu.²⁸