Właściwości farmakodynamiczne
Enplerasa 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne eplerenonu

Eplerenon, będący substancją czynną produktu leczniczego Enplerasa, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów aldosteronu (kod ATC: C03DA04) i wykazuje działanie moczopędne. Charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania oraz udokumentowaną skutecznością kliniczną w określonych wskazaniach terapeutycznych.¹

Mechanizm działania

Eplerenon charakteryzuje się względną swoistością wiązania z rekombinowanymi ludzkimi receptorami dla mineralokortykosteroidów w porównaniu do wiązania z receptorami dla glikokortykosteroidów, progesteronu i androgenów. Podstawowym mechanizmem działania leku jest zapobieganie wiązaniu aldosteronu, kluczowego hormonu w układzie renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), który uczestniczy w regulacji ciśnienia tętniczego i odgrywa istotną rolę w patofizjologii chorób sercowo-naczyniowych.²

Działania farmakodynamiczne

W badaniach farmakodynamicznych wykazano, że eplerenon powoduje trwałe zwiększenie aktywności reninowej osocza oraz stężenia aldosteronu w surowicy. Efekt ten wynika ze zmniejszenia hamującego wpływu aldosteronu na wydzielanie reniny (przerwanie mechanizmu ujemnego sprzężenia zwrotnego). Warto podkreślić, że pomimo zwiększonej aktywności reninowej osocza i zwiększonego stężenia krążącego aldosteronu, nie dochodzi do kompensacji działania eplerenonu.³

W badaniach z zastosowaniem różnych dawek eplerenonu u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA) zaobserwowano przewidywane, zależne od dawki zwiększenie stężenia aldosteronu po dodaniu eplerenonu do standardowego leczenia. Podobne obserwacje poczyniono w badaniu cząstkowym dotyczącym serca i nerek w ramach badania EPHESUS, gdzie leczenie eplerenonem prowadziło do istotnego zwiększenia stężenia aldosteronu. Wyniki te potwierdzają skuteczną blokadę receptorów dla mineralokortykosteroidów w badanych populacjach pacjentów.⁴

Badania elektrokardiograficzne przeprowadzone u 147 zdrowych osób w ramach oceny farmakokinetycznej nie wykazały istotnego, jednorodnego wpływu eplerenonu na podstawowe parametry pracy serca, takie jak: częstość akcji serca, czas trwania zespołu QRS, odstęp PR ani odstęp QT.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie EPHESUS

Skuteczność kliniczna eplerenonu oraz jego wpływ na przeżycie pacjentów z niewydolnością serca po ostrym zawale mięśnia sercowego zostały ocenione w trwającym 3 lata, kontrolowanym placebo badaniu EPHESUS z podwójnie ślepą próbą. W badaniu uczestniczyło 6632 pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego (MI), zaburzoną czynnością lewej komory [określoną na podstawie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) ≤40%] oraz klinicznymi objawami niewydolności serca.⁶

Protokół badania zakładał włączenie pacjentów w okresie 3-14 dni (mediana 7 dni) od ostrego zawału mięśnia sercowego. Uczestnicy otrzymywali standardowe leczenie uzupełnione o eplerenon (w dawce początkowej 25 mg raz na dobę, zwiększanej po 4 tygodniach do dawki docelowej 50 mg raz na dobę, jeśli stężenie potasu w surowicy było <5,0 mmol/l) lub placebo. Standardowe leczenie stosowane podczas badania obejmowało:⁷

• kwas acetylosalicylowy (92% pacjentów)
• inhibitory ACE (90% pacjentów)
• beta-adrenolityki (83% pacjentów)
• azotany (72% pacjentów)
• diuretyki pętlowe (66% pacjentów)
• inhibitory reduktazy HMG CoA (60% pacjentów)

Głównymi punktami końcowymi badania EPHESUS były: umieralność z dowolnej przyczyny oraz złożony punkt końcowy obejmujący zgon lub hospitalizację z przyczyn sercowo-naczyniowych. Wyniki badania wykazały, że w grupie leczonej eplerenonem zmarło 14,4% pacjentów, podczas gdy w grupie otrzymującej placebo odsetek ten wyniósł 16,7%. Złożony punkt końcowy (zgon lub hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych) osiągnęło 26,7% pacjentów w grupie eplerenonu i 30,0% pacjentów w grupie placebo.⁸

Analiza statystyczna wykazała, że eplerenon w porównaniu z placebo zmniejszył ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 15% (ryzyko względne 0,85; 95% CI 0,75-0,96; p=0,008), głównie poprzez zmniejszenie umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Ponadto, eplerenon zmniejszył ryzyko zgonu lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych o 13% (ryzyko względne 0,87; 95% CI 0,79-0,95; p=0,002). Bezwzględna redukcja ryzyka wynosiła 2,3% dla umieralności całkowitej oraz 3,3% dla umieralności i/lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych.⁹

Należy zaznaczyć, że skuteczność kliniczną wykazano głównie u pacjentów w wieku poniżej 75 lat, natomiast korzyści z leczenia pacjentów powyżej 75. roku życia nie są jednoznaczne. W zakresie oceny wydolności serca według klasyfikacji NYHA zaobserwowano poprawę lub brak pogorszenia u istotnie statystycznie większego odsetka pacjentów otrzymujących eplerenon w porównaniu z placebo.¹⁰

W kontekście bezpieczeństwa stosowania obserwowano hiperkaliemię u 3,4% pacjentów otrzymujących eplerenon i u 2,0% pacjentów otrzymujących placebo (p <0,001). Częstość występowania hipokaliemii była niższa w grupie eplerenonu (0,5%) w porównaniu do grupy placebo (1,5%) (p <0,001).¹¹

Badanie EMPHASIS-HF

Badanie EMPHASIS-HF miało na celu ocenę wpływu eplerenonu dodanego do standardowej terapii na wyniki kliniczne u pacjentów ze skurczową niewydolnością serca oraz łagodnymi objawami (klasa II wg NYHA).¹²

Do badania kwalifikowano pacjentów spełniających następujące kryteria:¹³

• wiek co najmniej 55 lat
• LVEF ≤30% lub LVEF ≤35% wraz z czasem trwania zespołu QRS >130 msec
• hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania lub
• stężenie mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP) wynoszące co najmniej 250 pg/ml lub
• stężenie N-końcowego odcinka pro-BNP w osoczu wynoszące co najmniej 500 pg/ml u mężczyzn (750 pg/ml u kobiet)

Schemat dawkowania eplerenonu w badaniu obejmował dawkę początkową 25 mg raz na dobę, zwiększaną po 4 tygodniach do 50 mg raz na dobę, pod warunkiem, że stężenie potasu w surowicy wynosiło <5,0 mmol/l. U pacjentów z szacowaną wartością GFR 30-49 ml/min/1,73 m², dawka początkowa wynosiła 25 mg co drugi dzień i była zwiększana do 25 mg raz na dobę.¹⁴

Do badania zakwalifikowano łącznie 2737 pacjentów, których przydzielono losowo (metodą podwójnie ślepej próby) do grupy otrzymującej eplerenon lub placebo, jako uzupełnienie standardowej terapii. Terapia podstawowa obejmowała:¹⁵

• leki moczopędne (85% pacjentów)
• inhibitory ACE (78% pacjentów)
• antagonistów receptora angiotensyny II (19% pacjentów)
• leki beta-adrenolityczne (87% pacjentów)
• leki przeciwzakrzepowe (88% pacjentów)
• leki zmniejszające stężenie lipidów (63% pacjentów)
• glikozydy naparstnicy (27% pacjentów)

Średnia wartość LVEF u pacjentów włączonych do badania wynosiła ~26%, a średni czas trwania zespołu QRS wynosił ~122 msec. Większość pacjentów (83,4%) była wcześniej hospitalizowana z przyczyn sercowo-naczyniowych w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją, z czego około 50% z powodu niewydolności serca. U około 20% pacjentów wszczepiono defibrylatory lub zastosowano terapię resynchronizacyjną.¹⁶

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania, obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizację z powodu niewydolności serca, wystąpił u 18,3% uczestników (249 osób) w grupie otrzymującej eplerenon oraz u 25,9% pacjentów (356 osób) w grupie placebo. Wykazano, że eplerenon istotnie zmniejsza ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego (RR 0,63, 95% CI, 0,54-0,74; p <0,001), a efekt ten był spójny we wszystkich predefiniowanych podgrupach pacjentów.¹⁷

W zakresie wtórnych punktów końcowych wykazano, że eplerenon istotnie zmniejsza:¹⁸

• ryzyko zgonu z dowolnej przyczyny – 12,5% w grupie eplerenonu vs 15,5% w grupie placebo (RR 0,76; 95% CI, 0,62-0,93; p=0,008)
• ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych – 10,8% w grupie eplerenonu vs 13,5% w grupie placebo (RR 0,76; 95% CI, 0,61-0,94; p=0,01)

Ocena bezpieczeństwa wykazała, że w trakcie badania hiperkaliemia (stężenie potasu w surowicy >5,5 mmol/l) wystąpiła u 11,8% pacjentów (158 osób) w grupie otrzymującej eplerenon i u 7,2% pacjentów (96 osób) w grupie placebo (p <0,001). Jednocześnie częstość występowania hipokaliemii (definiowanej jako stężenie potasu w surowicy <4,0 mmol/l) była statystycznie mniejsza w grupie eplerenonu (38,9%) w porównaniu z placebo (48,4%) (p<0,0001).¹⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie prowadzono badań nad stosowaniem eplerenonu u dzieci i młodzieży z niewydolnością serca.²⁰

Przeprowadzono natomiast 10-tygodniowe badanie u dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym (zakres wieku od 4 do 16 lat, n=304), którym podawano eplerenon w dawkach od 25 mg do 100 mg na dobę. Zastosowane dawkowanie powodowało ekspozycję podobną do uzyskanej u dorosłych, jednak nie przyniosło skutecznego zmniejszenia ciśnienia krwi.²¹

Profil bezpieczeństwa stosowania eplerenonu u dzieci i młodzieży oceniano zarówno w 10-tygodniowym badaniu nadciśnienia tętniczego, jak i w trwającym 1 rok badaniu bezpieczeństwa stosowania u 149 pacjentów pediatrycznych (zakres wieku od 5 do 17 lat). Uzyskane wyniki wskazują, że profil bezpieczeństwa był podobny do obserwowanego u dorosłych.²²

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań działania eplerenonu u dzieci poniżej 4. roku życia z nadciśnieniem tętniczym. Decyzja ta wynikała z braku skuteczności leku wykazanego w badaniach z udziałem starszych dzieci i młodzieży.²³

Brak jest również danych dotyczących długotrwałego wpływu eplerenonu na status hormonalny dzieci i młodzieży, ponieważ takie badania nie były prowadzone.²⁴