Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej

Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej charakteryzowane są głównie poprzez ocenę czasu utrzymywania się aktywności anty-Xa w osoczu, a także aktywności anty-IIa po zastosowaniu zalecanych dawek. Do ilościowego oznaczenia tych aktywności wykorzystywana jest zwalidowana metoda amidolityczna, która pozwala na precyzyjną ocenę profilu farmakokinetycznego leku.¹

Wchłanianie

Enoksaparyna sodowa charakteryzuje się bardzo wysoką biodostępnością po podaniu podskórnym, wynoszącą około 100% w oparciu o pomiar aktywności anty-Xa. Jest to kluczowa cecha farmakokinetyczna, zapewniająca skuteczną ekspozycję na lek po podaniu podskórnym.²

Po podskórnym wstrzyknięciu enoksaparyny sodowej maksymalna aktywność anty-Xa obserwowana jest po 3-5 godzinach i osiąga następujące wartości w zależności od dawki:

• 0,2 j.m./ml po dawce 2000 j.m. (20 mg)
• 0,4 j.m./ml po dawce 4000 j.m. (40 mg)
• 1,0 j.m./ml po dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.)
• 1,3 j.m./ml po dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.)

³

W przypadku złożonego schematu dawkowania, tj. po dożylnym podaniu 3000 j.m. (30 mg) w formie bolusa, a następnie podskórnym podawaniu 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin, wstępne maksymalne poziomy aktywności anty-Xa osiągają wartość 1,16 j.m./ml. Średnia ekspozycja w tym przypadku odpowiada 88% poziomu w stanie stacjonarnym, który osiągany jest w drugim dniu leczenia.⁴

Po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny sodowej obserwuje się następujące charakterystyki osiągania stanu stacjonarnego:

• Po dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę stan stacjonarny osiągany jest w 2. dniu leczenia, a średnia ekspozycja jest o około 15% wyższa niż po podaniu pojedynczej dawki
• Po dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę stan stacjonarny również osiągany jest w 2. dniu leczenia
• Po dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę stan stacjonarny osiągany jest w 3. lub 4. dniu leczenia, przy ekspozycji o około 65% wyższej niż po pojedynczej dawce oraz przy maksymalnym stężeniu około 1,2 j.m./ml i minimalnym stężeniu około 0,52 j.m./ml

⁵

Istotne jest, że objętość wstrzykiwanego preparatu i stężenie dawki z zakresu 100-200 mg/ml nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej u zdrowych ochotników.⁶

Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej wykazuje zależność liniową względem zalecanych wielkości dawek, co znacząco ułatwia przewidywanie ekspozycji na lek. Zmienność wewnątrzosobnicza i międzyosobnicza jest niewielka, a wielokrotne podawanie podskórne nie prowadzi do kumulacji leku.⁷

W kontekście aktywności anty-IIa, jest ona około 10-krotnie mniejsza w porównaniu do aktywności anty-Xa. Maksymalna aktywność anty-IIa w osoczu występuje po 3-4 godzinach od podskórnego wstrzyknięcia i osiąga wartości:

• 0,13 j.m./ml po wielokrotnym podaniu dawki 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę
• 0,19 j.m./ml po wielokrotnym podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę

⁸

Dystrybucja

Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra, co jest wartością zbliżoną do całkowitej objętości krwi. Wskazuje to na dystrybucję leku głównie w przestrzeni naczyniowej.⁹

Metabolizm

Enoksaparyna sodowa podlega metabolizmowi głównie w wątrobie. Proces ten polega na rozpadzie do cząsteczek o mniejszej masie cząsteczkowej w wyniku:

• Rozerwania wiązań dwusiarczkowych (desulfacja)
• Depolimeryzacji

Uzyskane w ten sposób metabolity charakteryzują się znacznie zmniejszoną aktywnością biologiczną w porównaniu do związku macierzystego.¹⁰

Eliminacja

Enoksaparyna sodowa charakteryzuje się niskim klirensem – średni klirens anty-Xa w osoczu wynosi 0,74 l/h po podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) w 6-godzinnej infuzji dożylnej.¹¹

Eliminacja enoksaparyny sodowej jest procesem jednofazowym, a jej okres półtrwania wynosi:

• Około 5 godzin po jednokrotnym podaniu podskórnym
• Około 7 godzin po wielokrotnym podaniu

¹²

Lek jest wydalany przez nerki, przy czym:

• Klirens nerkowy aktywnych produktów rozpadu stanowi około 10% podanej dawki
• Całkowite wydalanie nerkowe (aktywne i nieaktywne produkty rozpadu) wynosi 40% dawki

¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej są podobne u pacjentów w podeszłym wieku i osób młodszych z prawidłową czynnością nerek. Należy jednak uwzględnić fakt, że wraz z wiekiem pogarsza się czynność nerek, co może prowadzić do zmniejszonej eliminacji enoksaparyny sodowej u osób starszych.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby leczonych enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę obserwowano zmniejszenie maksymalnej aktywności anty-Xa, które korelowało ze wzrostem nasilenia zaburzeń czynności wątroby (ocenianych według skali Childa-Pugha). Spadek aktywności anty-Xa był głównie związany ze zmniejszonym poziomem antytrombiny III (ATIII), co wynika z obniżonej syntezy ATIII u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Zaobserwowano liniową współzależność pomiędzy klirensem anty-Xa w osoczu i klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁶

Ekspozycja na aktywność anty-Xa, wyrażona wartościami AUC (pole powierzchni pod krzywą), zmienia się w zależności od stopnia zaburzeń czynności nerek:

• Przy łagodnych zaburzeniach (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) – nieznaczne zwiększenie
• Przy umiarkowanych zaburzeniach (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) – nieznaczne zwiększenie
• Przy ciężkich zaburzeniach (klirens kreatyniny <30 ml/min) – istotne zwiększenie, przeciętnie o 65%

Powyższe wartości dotyczą stanu stacjonarnego po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę.<sup data-drug="Enoxaparin sodium LEK-AM" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona w wartościach AUC, ulega nieznacznemu zwiększeniu u osób z łagodnymi (klirens kreatyniny od 50-80 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30-50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek po wielokrotnym podskórnym podaniu produktu leczniczego w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 17

Hemodializa

Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 25, 50 lub 100 j.m./kg mc. (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg mc.) pacjentom poddawanym hemodializie jest zbliżona do wartości obserwowanych w grupie kontrolnej. Jednakże pole powierzchni pod krzywą (AUC) jest u tych pacjentów dwukrotnie większe niż w grupie kontrolnej, co wskazuje na istotne zmiany w eliminacji leku przy niewydolności nerek wymagającej hemodializy.¹⁸

Masa ciała

Po wielokrotnym podskórnym podawaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę u zdrowych ochotników z nadwagą (BMI 30-48 kg/m²) obserwuje się nieznaczne zwiększenie średnich wartości AUC odzwierciedlających aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym w porównaniu z osobami o prawidłowej masie ciała. Maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu nie ulega jednak zwiększeniu. U pacjentów z otyłością obserwuje się mniejszy klirens leku skorygowany na masę ciała.¹⁹

W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów zaobserwowano następujące zmiany w ekspozycji na aktywność anty-Xa po jednokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg):

• U kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) – zwiększenie o 52% w porównaniu do osób z prawidłową masą ciała
• U mężczyzn o niskiej masie ciała (<57 kg) – zwiększenie o 27% w porównaniu do osób z prawidłową masą ciała

<sup data-drug="Enoxaparin sodium LEK-AM" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono, że po jednokrotnym, podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na aktywność anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) oraz zwiększenie tej ekspozycji w analogicznej grupie mężczyzn (20

Interakcje farmakokinetyczne

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy enoksaparyną sodową a lekami trombolitycznymi podczas ich jednoczesnego podawania, co jest istotną informacją z punktu widzenia możliwości łączenia tych leków w terapii.²¹