Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Enoxaparin sodium LEK-AM

Właściwe stosowanie enoksaparyny sodowej wymaga znajomości jej specyficznych właściwości farmakologicznych oraz potencjalnych zagrożeń związanych z jej stosowaniem. Poniżej przedstawiono kluczowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania tego produktu leczniczego.¹

Brak zamienności z innymi heparynami drobnocząsteczkowymi

Enoksaparyna sodowa nie powinna być stosowana zamiennie z innymi heparynami drobnocząsteczkowymi poprzez proste zastąpienie liczby jednostek. Produkty te różnią się procesem wytwarzania, masą cząsteczkową, swoistą aktywnością anty-Xa oraz anty-IIa, jednostkami, dawkowaniem oraz profilem skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa. Różnice te wpływają na farmakokinetykę i aktywność biologiczną (np. aktywność przeciwtrombinową oraz interakcje z płytkami krwi). Konieczne jest zatem ścisłe przestrzeganie instrukcji stosowania specyficznych dla każdego z tych produktów leczniczych.²

Małopłytkowość poheparynowa (HIT)

Stosowanie enoksaparyny sodowej jest przeciwwskazane u pacjentów z immunologiczną małopłytkowością poheparynową stwierdzoną w ciągu ostatnich 100 dni lub przy obecności przeciwciał krążących. U pacjentów z HIT w wywiadzie (>100 dni) bez przeciwciał krążących lek należy stosować z daleko posuniętą ostrożnością. Decyzja o zastosowaniu enoksaparyny w takim przypadku powinna być podjęta po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz rozważeniu alternatywnych metod leczenia bez stosowania heparyny (np. sól sodowa danaparoidu lub lepirudyna).^{Monitorowanie liczby płytek krwi}

Podczas stosowania enoksaparyny sodowej istnieje ryzyko wystąpienia małopłytkowości wywołanej przez heparynę z udziałem przeciwciał. Małopłytkowość pojawia się zazwyczaj między 5. a 21. dniem od rozpoczęcia leczenia. Ryzyko to jest wyższe u pacjentów po operacjach, szczególnie kardiochirurgicznych, oraz u pacjentów z chorobami nowotworowymi.⁴

W związku z tym zaleca się:

• Oznaczenie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia
• Regularne wykonywanie oznaczenia w trakcie terapii
• Natychmiastowe oznaczenie liczby płytek w przypadku wystąpienia objawów klinicznych sugerujących HIT (nowy epizod tętniczej i/lub żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, bolesne zmiany skórne w miejscu wstrzyknięcia, reakcje alergiczne lub anafilaktoidalne)

Pacjenci powinni być świadomi, że mogą wystąpić takie objawy i należy ich poinformować o konieczności natychmiastowego zgłoszenia ich lekarzowi. W przypadku potwierdzonego istotnego obniżenia liczby płytek krwi (o 30% do 50% wartości początkowej), leczenie enoksaparyną należy natychmiast przerwać i zastosować alternatywne leczenie przeciwzakrzepowe bez użycia heparyny.⁵

Ryzyko krwawienia

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, krwawienie może wystąpić w dowolnej lokalizacji. W razie wystąpienia krwawienia należy zidentyfikować miejsce krwotoku i wdrożyć odpowiednie leczenie.⁶

Enoksaparynę sodową należy stosować szczególnie ostrożnie w stanach zwiększonego ryzyka krwawienia, takich jak:

• Zaburzenia hemostazy
• Choroba wrzodowa żołądka i/lub dwunastnicy w wywiadzie
• Niedawno przebyty udar niedokrwienny
• Ciężkie nadciśnienie tętnicze
• Niedawno stwierdzona retinopatia cukrzycowa
• Przebyte zabiegi neurochirurgiczne lub okulistyczne
• Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na hemostazę

⁷

Badania laboratoryjne

W dawkach stosowanych w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej enoksaparyna sodowa nie wpływa istotnie na czas krwawienia, ogólne parametry krzepnięcia krwi, agregację płytek ani na wiązanie fibrynogenu z płytkami. Przy wyższych dawkach może wystąpić wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) oraz czasu krzepnięcia po aktywacji (ACT).⁸

Należy pamiętać, że wydłużenie aPTT i ACT nie jest skorelowane liniowo ze zwiększeniem aktywności przeciwzakrzepowej enoksaparyny, dlatego parametry te nie są odpowiednimi ani wiarygodnymi sposobami monitorowania aktywności leku.⁹

Znieczulenie podpajęczynówkowe, zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe

Nie należy wykonywać znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego ani nakłucia lędźwiowego w okresie 24 godzin po podaniu enoksaparyny sodowej w dawkach terapeutycznych. Odnotowano przypadki krwiaków okołordzeniowych związanych z jednoczesnym stosowaniem enoksaparyny i wykonaniem wymienionych procedur, które mogą prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia.¹⁰

Ryzyko wystąpienia krwiaków okołordzeniowych zwiększa się w przypadku:

• Stosowania po operacji stałych cewników zewnątrzoponowych
• Jednoczesnego podawania innych produktów leczniczych wpływających na hemostazę (np. NLPZ)
• Pourazowych uszkodzeń
• Wielokrotnie stosowanych znieczuleń podpajęczynówkowego lub zewnątrzoponowego
• Przebytych zabiegów chirurgicznych kręgosłupa
• Występowania deformacji kręgosłupa

¹¹

Martwica skóry i zapalenie naczyń krwionośnych skóry

Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych obserwowano przypadki martwicy skóry i zapalenia naczyń krwionośnych skóry. W razie wystąpienia takich zaburzeń leczenie należy niezwłocznie przerwać.¹²

Zabiegi przezskórnej rewaskularyzacji wieńcowej

W celu zminimalizowania ryzyka krwawienia po zabiegach chirurgicznych w obrębie naczyń krwionośnych, należy ściśle przestrzegać zalecanych odstępów między kolejnymi dawkami enoksaparyny podczas leczenia pacjentów z niestabilną dławicą piersiową, zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST oraz świeżym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST.¹³

Po przezskórnej interwencji wieńcowej należy przestrzegać następujących zasad:

• W przypadku stosowania urządzenia do zamykania można natychmiast usunąć koszulkę naczyniową
• Przy metodzie ucisku ręcznego koszulkę naczyniową należy usunąć w ciągu 6 godzin po ostatnim wstrzyknięciu enoksaparyny
• Jeżeli kontynuowanie leczenia enoksaparyną jest konieczne, następną dawkę należy podać nie wcześniej niż 6-8 godzin po usunięciu koszulki naczyniowej
• Miejsce przeprowadzenia zabiegu należy obserwować pod kątem objawów krwawienia lub tworzenia się krwiaka

¹⁴

Ostre zakaźne zapalenie wsierdzia

Zazwyczaj nie zaleca się stosowania heparyny u pacjentów z ostrym zakaźnym zapaleniem wsierdzia ze względu na ryzyko wystąpienia krwotoku mózgowego. Jeżeli zastosowanie leku jest uznane za bezwzględnie konieczne, decyzję należy podjąć po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.¹⁵

Sztuczne zastawki serca

Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających przeciwzakrzepowe właściwości enoksaparyny u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca. Notowano pojedyncze przypadki zakrzepicy zastawek u pacjentów ze sztucznymi zastawkami stosujących enoksaparynę w profilaktyce przeciwzakrzepowej. Czynniki takie jak choroba podstawowa i niewystarczające dane kliniczne ograniczają możliwość pełnej oceny takich przypadków.¹⁶

Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca

Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających przeciwzakrzepowe właściwości enoksaparyny u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca. W badaniu klinicznym z udziałem kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami otrzymujących enoksaparynę (100 j.m./kg mc. dwa razy na dobę) w celu zmniejszenia ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, u 2 z 8 kobiet wystąpiły zakrzepy powodujące zablokowanie zastawki, co doprowadziło do śmierci matki i płodu.¹⁷

Odnotowano również pojedyncze doniesienia po zarejestrowaniu produktu dotyczące zakrzepicy zastawek u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca stosujących enoksaparynę w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej. Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca mogą być narażone na podwyższone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych.¹⁸

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie obserwuje się zwiększonej tendencji do krwawień przy stosowaniu enoksaparyny w dawkach profilaktycznych. Jednak u pacjentów w podeszłym wieku (szczególnie w wieku ≥80 lat) ryzyko powikłań krwotocznych może być większe przy stosowaniu dawek leczniczych. Zaleca się:

• Wnikliwą obserwację kliniczną, szczególnie u pacjentów powyżej 75. roku życia leczonych z powodu zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST
• Rozważenie redukcji dawki u pacjentów powyżej 75. roku życia leczonych z powodu zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST

¹⁹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek występuje zwiększone narażenie na enoksaparynę sodową, co wiąże się z podwyższonym ryzykiem krwawień. U tych pacjentów zaleca się:

• Wnikliwą obserwację kliniczną
• Możliwe monitorowanie biologiczne poprzez oznaczanie aktywności anty-Xa

²⁰

Nie zaleca się stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (klirens kreatyniny <15 ml/min) ze względu na brak danych w tej populacji, poza zapobieganiem powstawaniu zakrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy.²¹

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-30 ml/min) konieczna jest modyfikacja dawkowania zarówno przy stosowaniu dawek leczniczych, jak i profilaktycznych, ze względu na znacznie zwiększoną ekspozycję na enoksaparynę sodową.²²

Nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) i łagodnymi (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) zaburzeniami czynności nerek.²³

Zaburzenia czynności wątroby

Należy zachować ostrożność podczas stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Modyfikacja dawkowania na podstawie monitorowania poziomu aktywności anty-Xa jest niemiarodajna i nie zalecana u pacjentów z marskością wątroby.²⁴

Pacjenci o niskiej masie ciała

U kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) i mężczyzn o niskiej masie ciała (<57 kg) obserwowano zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową po zastosowaniu profilaktycznych dawek (niemodyfikowanych względem masy ciała), co może prowadzić do podwyższonego ryzyka krwawienia. U tych pacjentów zaleca się prowadzenie wnikliwej obserwacji klinicznej.²⁵

Pacjenci otyli

Pacjenci otyli (BMI >30 kg/m²) należą do grupy zwiększonego ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dawek profilaktycznych u tych pacjentów nie zostały jednoznacznie określone i nie ma zgodności co do konieczności dostosowania dawki. Pacjentów otyłych należy wnikliwie obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby zakrzepowo-zatorowej.^{Hiperkaliemia}

Heparyna może hamować wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy, co prowadzi do hiperkaliemii, szczególnie u pacjentów z:

• Cukrzycą
• Przewlekłą niewydolnością nerek
• Wcześniej występującą kwasicą metaboliczną
• Przyjmujących produkty lecznicze mogące powodować zwiększenie stężenia potasu

U takich pacjentów należy regularnie monitorować stężenie potasu w osoczu krwi.²⁷

Identyfikowalność produktu

W celu poprawienia możliwości zidentyfikowania pochodzenia stosowanej heparyny drobnocząsteczkowej, zaleca się, aby osoby z fachowego personelu medycznego odnotowywały nazwę handlową i numer serii stosowanego produktu leczniczego w dokumentacji pacjenta.²⁸

Ostra uogólniona osutka krostkowa

Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP – acute generalized exanthematous pustulosis) była zgłaszana w związku z leczeniem enoksaparyną. Przy przepisywaniu produktu należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle monitorować reakcje skórne. Jeśli pojawią się oznaki i objawy sugerujące taką reakcję, enoksaparynę należy natychmiast odstawić i rozważyć alternatywne leczenie.²⁹

Zawartość sodu

Produkt leczniczy Enoxaparin sodium LEK-AM zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej dawce, co oznacza, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”.³⁰