Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej

Parametry farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej oceniano głównie na podstawie czasowego profilu aktywności anty-Xa w osoczu, a także aktywności anty-IIa po zastosowaniu zalecanych dawek produktu leczniczego podawanych jednorazowo lub wielokrotnie drogą podskórną oraz po jednokrotnym podaniu dożylnym. Oznaczenia ilościowe aktywności anty-Xa i anty-IIa przeprowadzono przy użyciu zwalidowanej metody amidolitycznej.¹

Charakterystyka ogólna farmakokinetyki

Wchłanianie

Biodostępność enoksaparyny sodowej po wstrzyknięciu podskórnym, oceniana na podstawie aktywności anty-Xa, wynosi około 100%. Umożliwia to stosowanie różnych dawek, postaci oraz schematów dawkowania w zależności od wskazań klinicznych.²

Maksymalna aktywność anty-Xa w osoczu obserwowana jest po 3-5 godzinach od podskórnego wstrzyknięcia i osiąga wartości zależne od zastosowanej dawki:³

W przypadku szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus) dawki 3000 j.m. (30 mg), a następnie podskórnego podania 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin, początkowe maksymalne poziomy aktywności anty-Xa wynoszą 1,16 j.m./mL, a średnia ekspozycja odpowiada 88% poziomu w stanie stacjonarnym. Stan stacjonarny osiągany jest w drugim dniu leczenia.⁴

W przypadku wielokrotnego podskórnego podawania:⁵

• Dawka 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę lub 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę – stężenie w stanie stacjonarnym osiągane jest w 2. dniu leczenia, a średni wskaźnik ekspozycji jest o około 15% większy niż po podaniu pojedynczej dawki.
• Dawka 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę – stężenie w stanie stacjonarnym osiągane jest w 3. lub 4. dniu leczenia, przy średniej ekspozycji o około 65% wyższej niż po podaniu pojedynczej dawki. Maksymalne stężenie leku w tym schemacie wynosi około 1,2 j.m./mL, a minimalne stężenie około 0,52 j.m./mL.⁶

Objętość wstrzykiwanego produktu leczniczego i stężenie dawki w zakresie od 100 do 200 mg/mL nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne produktu podawanego zdrowym ochotnikom.⁷

Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej wykazują zależność liniową względem zalecanych wielkości dawek. Zmienność wewnątrzosobnicza i międzyosobnicza jest niewielka. Nie obserwuje się kumulacji leku po wielokrotnym podskórnym podaniu.⁸

Aktywność anty-IIa w osoczu po podskórnym podaniu jest około 10-krotnie mniejsza w stosunku do aktywności anty-Xa. Średnia maksymalna aktywność anty-IIa występuje około 3-4 godzin po wstrzyknięciu podskórnym i osiąga wartości:⁹

• 0,13 j.m./mL – po wielokrotnym podaniu 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę
• 0,19 j.m./mL – po wielokrotnym podaniu 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę

Dystrybucja

Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra i jest zbliżona do objętości krwi.¹⁰

Metabolizm

Enoksaparyna sodowa jest metabolizowana głównie w wątrobie, gdzie podlega procesom: desulfacji (rozerwania wiązań dwusiarczkowych) i/lub depolimeryzacji, prowadzącym do powstania cząsteczek o mniejszej masie cząsteczkowej i znacznie zmniejszonej aktywności biologicznej.¹¹

Eliminacja

Enoksaparyna sodowa charakteryzuje się niskim klirensem – średni klirens anty-Xa w osoczu wynosi 0,74 l/h po podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) w 6-godzinnej infuzji dożylnej.¹²

Eliminacja wydaje się przebiegać jako proces jednofazowy, z okresem półtrwania wynoszącym:¹³

• około 5 godzin – po jednokrotnym podaniu podskórnym
• około 7 godzin – po wielokrotnym podaniu produktu leczniczego

Klirens nerkowy aktywnych produktów rozpadu wynosi około 10% podanej dawki, a całkowite wydalanie nerkowe aktywnych i nieaktywnych produktów rozpadu stanowi 40% dawki.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyki populacyjnej enoksaparyny sodowej w różnych grupach pacjentów wykazały, że profil farmakokinetyczny u osób w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek jest podobny do profilu u osób młodszych. Należy jednak pamiętać, że z wiekiem czynność nerek ulega fizjologicznemu pogorszeniu, co może prowadzić do zmniejszonej eliminacji enoksaparyny sodowej u pacjentów geriatrycznych.¹⁵

Zaburzenie czynności wątroby

W badaniu z udziałem pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby leczonych enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę zaobserwowano zmniejszenie maksymalnej aktywności anty-Xa, które było proporcjonalne do stopnia nasilenia zaburzeń czynności wątroby (ocenianych według skali Childa-Pugha). Spadek ten wynikał głównie ze zmniejszonego poziomu ATIII (antytrombiny III), będącego następstwem zmniejszonej syntezy ATIII u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁶

Zaburzenie czynności nerek

Wykazano liniową zależność pomiędzy klirensem anty-Xa w osoczu a klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁷

Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona jako AUC (pole powierzchni pod krzywą), zmienia się w zależności od stopnia upośledzenia funkcji nerek:<sup data-drug="Enoxaparin sodium Ledraxen" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona w wartościach AUC, ulega nieznacznemu zwiększeniu u osób z łagodnymi (klirens kreatyniny od 50 do 80 mL/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30 do 50 mL/min) zaburzeniami czynności nerek po wielokrotnym podskórnym podaniu produktu leczniczego w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 18

• Łagodne zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 mL/min) – nieznaczne zwiększenie ekspozycji po wielokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę
• Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 mL/min) – nieznaczne zwiększenie ekspozycji po wielokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) – istotne zwiększenie AUC w stanie stacjonarnym, przeciętnie o 65% po wielokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę

Hemodializa

Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 25, 50 lub 100 j.m./kg mc. (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg mc.) jest zbliżona do farmakokinetyki u osób z grupy kontrolnej, jednak pole powierzchni pod krzywą (AUC) jest dwukrotnie większe niż w grupie kontrolnej.¹⁹

Masa ciała

Po wielokrotnym podskórnym podawaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę, średnie wartości AUC aktywności anty-Xa w stanie stacjonarnym są nieznacznie większe u zdrowych ochotników z nadwagą (BMI 30-48 kg/m²) w porównaniu z osobami o prawidłowej masie ciała, przy czym maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu pozostaje niezmieniony. U pacjentów z otyłością obserwuje się mniejszy klirens skorygowany na masę ciała po podaniu podskórnym.²⁰

W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono:<sup data-drug="Enoxaparin sodium Ledraxen" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono, że po jednokrotnym, podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na aktywność anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) oraz zwiększenie tej ekspozycji w analogicznej grupie mężczyzn (21

• Zwiększenie ekspozycji na aktywność anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) po jednokrotnym, podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg)
• Zwiększenie ekspozycji na aktywność anty-Xa o 27% u mężczyzn o niskiej masie ciała (<57 kg) po jednokrotnym, podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg)

Interakcje farmakokinetyczne

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy enoksaparyną sodową a lekami trombolitycznymi przy ich jednoczesnym podawaniu.²²