Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania enoksaparyny sodowej

Enoksaparyna sodowa (Enoxaparin sodium Ledraxen) wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania, ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono najważniejsze ostrzeżenia i środki ostrożności, które należy uwzględnić podczas terapii tym lekiem.¹

Ostrzeżenia ogólne

Enoksaparyny sodowej nie należy stosować zamiennie z innymi heparynami drobnocząsteczkowymi. Produkty te różnią się procesem wytwarzania, masą cząsteczkową, swoistą aktywnością anty-Xa oraz anty-IIa, jednostkami, dawkowaniem oraz skutecznością kliniczną i profilem bezpieczeństwa. Różnice te wpływają na farmakokinetykę i aktywność biologiczną (np. aktywność przeciwtrombinową oraz interakcje z płytkami krwi). Z tego powodu należy ściśle przestrzegać instrukcji stosowania specyficznych dla enoksaparyny sodowej.²

Małopłytkowość poheparynowa (HIT)

Stosowanie enoksaparyny sodowej jest przeciwwskazane u pacjentów ze stwierdzoną w wywiadzie immunologiczną małopłytkowością poheparynową w okresie ostatnich 100 dni lub z obecnością przeciwciał krążących. Należy pamiętać, że przeciwciała mogą utrzymywać się w krążeniu przez kilka lat.³

U pacjentów z małopłytkowością poheparynową w wywiadzie (>100 dni) bez obecności przeciwciał krążących, enoksaparynę sodową należy stosować z daleko posuniętą ostrożnością. Decyzję o zastosowaniu enoksaparyny sodowej w takim przypadku można podjąć wyłącznie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz rozważeniu alternatywnych metod leczenia bez stosowania heparyny (np. soli sodowej danaparoidu lub lepirudyny).^{Monitorowanie liczby płytek krwi}

Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych istnieje ryzyko wystąpienia małopłytkowości wywołanej przez heparynę z udziałem przeciwciał. Małopłytkowość występuje zazwyczaj pomiędzy 5 a 21 dniem od rozpoczęcia leczenia enoksaparyną sodową. Ryzyko wystąpienia małopłytkowości poheparynowej jest wyższe u pacjentów po operacjach (szczególnie kardiochirurgicznych) oraz u pacjentów z chorobami nowotworowymi.⁵

Zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową, a następnie regularne wykonywanie takich oznaczeń w trakcie terapii. W razie wystąpienia objawów klinicznych sugerujących małopłytkowość poheparynową, takich jak:⁶

• nowy epizod tętniczej i/lub żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
• bolesne zmiany skórne w miejscu wstrzyknięcia
• reakcje alergiczne lub anafilaktoidalne podczas leczenia

należy niezwłocznie oznaczyć liczbę płytek krwi. Pacjenci powinni być świadomi możliwości wystąpienia takich objawów i konieczności natychmiastowego poinformowania o nich lekarza.⁷

W przypadku potwierdzonego istotnego obniżenia liczby płytek krwi (o 30% do 50% wartości początkowej), leczenie enoksaparyną sodową należy natychmiast przerwać i zastosować inne leczenie przeciwzakrzepowe bez stosowania heparyny.⁸

Ryzyko krwotoku

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, podczas stosowania enoksaparyny sodowej może wystąpić krwawienie w dowolnej lokalizacji. W przypadku wystąpienia krwawienia należy zbadać miejsce krwotoku i wdrożyć odpowiednie leczenie.⁹

Enoksaparynę sodową należy stosować ze szczególną ostrożnością w sytuacjach zwiększonego ryzyka krwawienia, takich jak:¹⁰

• zaburzenia hemostazy
• choroba wrzodowa żołądka i/lub dwunastnicy w wywiadzie
• niedawno przebyty udar niedokrwienny
• ciężkie nadciśnienie tętnicze
• niedawno stwierdzona retinopatia cukrzycowa
• przebyte zabiegi neurochirurgiczne lub okulistyczne
• jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na hemostazę

Badania laboratoryjne

W dawkach stosowanych w przypadku profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, enoksaparyna sodowa nie wpływa w istotny sposób na czas krwawienia, ogólne parametry krzepnięcia krwi, ani na agregację płytek krwi czy wiązanie fibrynogenu z płytkami.¹¹

Przy stosowaniu wyższych dawek może wystąpić wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) oraz czasu krzepnięcia po aktywacji (ACT). Wydłużenie czasu aPTT i ACT nie jest skorelowane liniowo ze zwiększeniem aktywności przeciwzakrzepowej enoksaparyny sodowej, dlatego pomiary tych parametrów nie stanowią odpowiedniego ani wiarygodnego sposobu monitorowania aktywności leku.¹²

Znieczulenie podpajęczynówkowe, zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe

Nie należy wykonywać znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego ani nakłucia lędźwiowego w okresie 24 godzin po podaniu enoksaparyny sodowej w dawkach terapeutycznych. Odnotowano przypadki krwiaków okołordzeniowych w przypadku jednoczesnego stosowania enoksaparyny sodowej i wykonania takich zabiegów, co skutkowało długotrwałym lub trwałym porażeniem.¹³

Powikłania takie występują rzadko podczas stosowania enoksaparyny sodowej w dawkach 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę lub mniejszych. Ryzyko takich powikłań zwiększa się w przypadku:¹⁴

• używania po operacji stałych cewników zewnątrzoponowych
• jednoczesnego podawania innych produktów leczniczych wpływających na hemostazę, np. niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ)
• pourazowych uszkodzeń
• wielokrotnie stosowanych znieczuleń podpajęczynówkowego lub zewnątrzoponowego
• przebytych zabiegów chirurgicznych kręgosłupa lub deformacji kręgosłupa

W celu ograniczenia potencjalnego ryzyka krwawienia związanego z jednoczesnym stosowaniem enoksaparyny sodowej i znieczulenia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego bądź nakłucia lędźwiowego, należy uwzględnić właściwości farmakokinetyczne leku. Zaleca się, aby wprowadzanie lub usuwanie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie podpajęczynówkowe wykonywać w czasie, gdy działanie przeciwzakrzepowe enoksaparyny sodowej jest słabe. Dokładny czas potrzebny do osiągnięcia wystarczająco słabego działania przeciwzakrzepowego u każdego pacjenta nie jest jednak znany.¹⁵

U pacjentów z klirensem kreatyniny 15-30 mL/minutę niezbędne są dodatkowe środki ostrożności, ponieważ eliminacja enoksaparyny sodowej jest wówczas wydłużona.¹⁶

Jeżeli lekarz zdecyduje o podaniu leczenia przeciwzakrzepowego w przypadku znieczulenia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego bądź nakłucia lędźwiowego, należy prowadzić ścisłe monitorowanie pacjenta w celu wykrycia ewentualnych objawów przedmiotowych lub podmiotowych deficytów neurologicznych, takich jak:¹⁷

• ból środkowej części pleców
• niedobory czuciowe i ruchowe (drętwienie lub osłabienie kończyn dolnych)
• zaburzenia czynności jelita grubego i/lub pęcherza moczowego

Pacjentów należy pouczyć o konieczności natychmiastowego zgłaszania lekarzowi któregokolwiek z wyżej wymienionych objawów. W przypadku podejrzenia wystąpienia krwiaka okołordzeniowego na podstawie objawów, niezbędne jest wykonanie natychmiastowej diagnostyki i podjęcie leczenia, włącznie z rozważeniem dekompresji rdzenia kręgowego, pomimo iż leczenie takie może nie zapobiec następstwom neurologicznym oraz może nie odwrócić takich następstw.¹⁸

Martwica skóry i zapalenie naczyń krwionośnych skóry

Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych obserwowano przypadki martwicy skóry i zapalenia naczyń krwionośnych skóry. W razie wystąpienia takich zaburzeń leczenie należy niezwłocznie przerwać.¹⁹

Zabiegi przezskórnej rewaskularyzacji wieńcowej

W celu zminimalizowania ryzyka krwawienia po zabiegach chirurgicznych w obrębie naczyń krwionośnych, należy ściśle przestrzegać zalecanych odstępów pomiędzy podaniem kolejnych dawek enoksaparyny sodowej w trakcie leczenia pacjentów z niestabilną dławicą piersiową, zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST oraz świeżym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST.²⁰

Ważne jest uzyskanie hemostazy w miejscu nakłucia po przezskórnej interwencji wieńcowej. W przypadku stosowania urządzenia do zamykania można natychmiast usunąć koszulkę naczyniową. Jeżeli stosuje się metodę ucisku ręcznego, należy usunąć koszulkę naczyniową w ciągu 6 godzin po wstrzyknięciu drogą dożylną lub podskórną ostatniej dawki enoksaparyny sodowej.²¹

Jeżeli kontynuowanie leczenia enoksaparyną jest konieczne, następną planowaną dawkę należy podać nie wcześniej niż 6 do 8 godzin po usunięciu koszulki naczyniowej. Miejsce przeprowadzenia zabiegu należy obserwować w celu wykrycia występowania objawów krwawienia lub tworzenia się krwiaka.²²

Ostre zakaźne zapalenie wsierdzia

Zazwyczaj nie zaleca się stosowania heparyny u pacjentów z ostrym zakaźnym zapaleniem wsierdzia ze względu na ryzyko wystąpienia krwotoku mózgowego. Jeżeli zastosowanie leku zostanie uznane za bezwzględnie konieczne, decyzję taką należy podjąć dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka w danym przypadku.²³

Sztuczne zastawki serca

Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających przeciwzakrzepowe właściwości enoksaparyny sodowej u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca. Notowano pojedyncze przypadki zakrzepicy zastawek u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca stosujących enoksaparynę sodową w profilaktyce przeciwzakrzepowej. Różne czynniki, w tym choroba podstawowa i niewystarczające dane kliniczne, ograniczają ocenę takich przypadków.²⁴

Niektóre z tych przypadków dotyczyły leczenia kobiet w ciąży, u których zakrzepica doprowadziła do zgonu matki i płodu.²⁵

Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca

Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających przeciwzakrzepowe właściwości enoksaparyny sodowej u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca. W badaniu klinicznym z udziałem kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca otrzymujących enoksaparynę sodową (100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę) w celu zmniejszenia ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, u 2 z 8 kobiet wystąpiły zakrzepy powodujące zablokowanie zastawki i prowadzące do śmierci matki oraz płodu.²⁶

Odnotowano także pojedyncze doniesienia po zarejestrowaniu produktu leczniczego zawierającego enoksaparynę sodową dotyczące zakrzepicy zastawek u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca, u których stosowano enoksaparynę sodową w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej. Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca mogą być narażone na podwyższone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych.²⁷

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie obserwuje się zwiększonej tendencji do krwawień w przypadku stosowania enoksaparyny w dawkach profilaktycznych. Natomiast u pacjentów w podeszłym wieku (zwłaszcza w wieku 80 lat i starszych) ryzyko powikłań krwotocznych może być większe w przypadku stosowania enoksaparyny w dawkach leczniczych.²⁸

Zaleca się prowadzenie wnikliwej obserwacji klinicznej pacjentów w podeszłym wieku oraz ewentualne rozważenie zredukowania dawek u pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczonych z powodu zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST.²⁹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zwiększenie narażenia na enoksaparynę sodową wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia krwawień. Należy prowadzić wnikliwą obserwację kliniczną tych pacjentów, jak również można rozważyć monitorowanie biologiczne poprzez oznaczanie aktywności anty-Xa.³⁰

Nie zaleca się stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (klirens kreatyniny <15 mL/min) ze względu na brak danych dotyczących tej populacji poza zapobieganiem powstawaniu zakrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy.³¹

Ze względu na znacznie zwiększoną ekspozycję na enoksaparynę sodową u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–30 mL/min) niezbędna jest modyfikacja dawkowania w tej grupie pacjentów podczas stosowania dawek leczniczych oraz profilaktycznych.³²

Nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30 do 50 mL/min) i łagodnymi (klirens kreatyniny od 50 do 80 mL/min) zaburzeniami czynności nerek.³³

Zaburzenia czynności wątroby

Należy zachować ostrożność podczas stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Modyfikacja dawkowania na podstawie monitorowania poziomu aktywności anty-Xa jest niemiarodajna i nie zalecana u pacjentów z marskością wątroby.³⁴

Pacjenci o niskiej masie ciała

Obserwowano zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową po zastosowaniu profilaktycznych dawek (niemodyfikowanych względem masy ciała pacjenta) u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) i mężczyzn o niskiej masie ciała (<57 kg), co może się wiązać ze zwiększeniem ryzyka krwawienia. Z tego względu niezbędne jest prowadzenie wnikliwej obserwacji klinicznej tej grupy pacjentów.³⁵

Pacjenci otyli

Pacjenci otyli należą do grupy pacjentów ze zwiększonym ryzykiem choroby zakrzepowo-zatorowej. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dawek profilaktycznych u pacjentów otyłych (ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) >30 kg/m² pc.) nie zostało dokładnie określone i nie ma zgodności co do konieczności dostosowania dawki. Pacjentów takich należy wnikliwie obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby zakrzepowo-zatorowej.^{Hiperkaliemia}

Heparyna może hamować wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy, co prowadzi do hiperkaliemii, zwłaszcza u pacjentów z:³⁷

• cukrzycą
• przewlekłą niewydolnością nerek
• występującą wcześniej kwasicą metaboliczną
• przyjmujących produkty lecznicze mogące powodować zwiększenie stężenia potasu

Należy monitorować stężenie potasu w osoczu krwi, zwłaszcza u pacjentów z grupy ryzyka.³⁸

Identyfikowalność produktu

Heparyny drobnocząsteczkowe należą do biologicznych produktów leczniczych. W celu poprawienia możliwości zidentyfikowania pochodzenia heparyny drobnocząsteczkowej zaleca się, aby osoby z fachowego personelu medycznego odnotowywały nazwę handlową i numer serii stosowanego produktu leczniczego w dokumentacji pacjenta.³⁹

Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP)

Ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. acute generalized exanthematous pustulosis – AGEP) była zgłaszana z nieznaną częstością w związku z leczeniem enoksaparyną. W momencie przepisywania produktu leczniczego pacjentom, należy poinformować ich o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle monitorować reakcje skórne. Jeśli pojawią się oznaki i objawy sugerujące te reakcje, enoksaparynę należy natychmiast odstawić i rozważyć alternatywne leczenie (w odpowiednich przypadkach).⁴⁰