Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Endoxan 1g

Czynniki ryzyka efektów toksycznych cyklofosfamidu i ich następstw mogą stanowić przeciwwskazania, gdy Endoxan nie jest stosowany w stanach zagrażających życiu. W każdym przypadku konieczna jest indywidualna ocena stosunku ryzyka do potencjalnych korzyści terapeutycznych.¹

Mielosupresja, immunosupresja i zakażenia

Leczenie cyklofosfamidem może prowadzić do mielosupresji oraz znacznego zahamowania odpowiedzi immunologicznej. Mielosupresja może manifestować się leukopenią, neutropenią, trombocytopenią (związaną ze zwiększonym ryzykiem krwotoków) oraz anemią.²

Ciężka immunosupresja może prowadzić do poważnych, potencjalnie śmiertelnych zakażeń, w tym sepsy i wstrząsu septycznego. Zaobserwowano różnorodne zakażenia związane ze stosowaniem cyklofosfamidu, w tym zapalenia płuc oraz zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe, pierwotniakowe i pasożytnicze. Możliwa jest również reaktywacja zakażeń utajonych.³

W przypadku wystąpienia zakażeń należy zastosować odpowiednie leczenie przeciwdrobnoustrojowe. W niektórych przypadkach neutropenii może być wskazana profilaktyka przeciwdrobnoustrojowa, zgodnie z oceną lekarza prowadzącego. Gorączka neutropeniczna wymaga podawania antybiotyków i/lub leków przeciwgrzybiczych.⁴

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności szpiku kostnego oraz u pacjentów z ciężką immunosupresją. Bez bezwzględnej konieczności, cyklofosfamidu nie należy stosować u pacjentów z liczbą leukocytów poniżej 2500 komórek/mm³ i/lub liczbą płytek krwi poniżej 50 000 komórek/mm³.⁵

U pacjentów z ciężkim zakażeniem leczenie cyklofosfamidem może być niewskazane, powinno zostać przerwane lub należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego.⁶

Monitorowanie parametrów hematologicznych

Nasilenie mielosupresji oraz czas powrotu wartości parametrów hematologicznych do normy mogą zwiększać się wraz ze zwiększeniem dawki cyklofosfamidu. Najmniejsza liczba leukocytów i trombocytów występuje zwykle w 1. i 2. tygodniu leczenia. Szpik kostny zazwyczaj odzyskuje prawidłową czynność stosunkowo szybko, a parametry krwi obwodowej normalizują się po około 20 dniach.⁷

Znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego należy się spodziewać szczególnie u pacjentów leczonych wcześniej i/lub otrzymujących równocześnie chemioterapię i/lub radioterapię.⁸

U wszystkich pacjentów zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów hematologicznych krwi podczas leczenia Endoxanem. Kontrolę liczby leukocytów należy przeprowadzać przed każdym podaniem leku oraz regularnie w trakcie terapii (w odstępach co 5-7 dni w początkowym okresie leczenia, a co 2 dni, jeśli liczba krwinek spadnie poniżej 3000 komórek/mm³). Przed każdym podaniem leku i w odpowiednich odstępach po podaniu należy również oznaczać liczbę płytek krwi i wartości hemoglobiny.⁹

Toksyczne działanie na nerki i drogi moczowe

Podczas leczenia cyklofosfamidem mogą wystąpić poważne działania niepożądane dotyczące układu moczowego, takie jak krwotoczne zapalenie pęcherza, zapalenie miedniczek nerkowych, zapalenie moczowodów i hematuria. Możliwe jest również wystąpienie owrzodzenia/martwicy, zwłóknienia/zwężenia oraz rozwoju wtórnej zmiany nowotworowej pęcherza. Działanie toksyczne na układ moczowy może stanowić podstawę do przerwania leczenia.¹⁰

W przypadku zwłóknienia, krwawień lub powstania wtórnej zmiany nowotworowej konieczne może być usunięcie pęcherza (cystektomia). Zgłaszano przypadki toksycznego działania na układ moczowy prowadzące do śmierci.¹¹

Toksyczne działanie na układ moczowy może wystąpić zarówno przy krótkotrwałym, jak i długotrwałym stosowaniu cyklofosfamidu. Krwotoczne zapalenie pęcherza obserwowano nawet po pojedynczych dawkach cyklofosfamidu. Wcześniejsza lub jednoczesna radioterapia lub leczenie busulfanem może zwiększyć ryzyko krwotocznego zapalenia pęcherza indukowanego cyklofosfamidem.¹²

Zapalenie pęcherza jest zwykle początkowo niebakteryjne, jednak wtórnie może dojść do zakażenia bakteryjnego. Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest wykluczenie lub korekta niedrożności dróg moczowych.¹³

Należy regularnie wykonywać badanie osadu moczu na obecność erytrocytów i innych oznak toksycznego działania na układ moczowy i nerki. Cyklofosfamid należy stosować ostrożnie, jeśli w ogóle, u pacjentów z czynnym zakażeniem dróg moczowych.¹⁴

Odpowiednie leczenie mesną i/lub duże nawodnienie wymuszające diurezę może znacznie zmniejszyć częstość występowania i nasilenie toksycznego działania na pęcherz moczowy. Ważne jest zapewnienie, aby pacjent opróżniał pęcherz w regularnych odstępach czasu.¹⁵

Krwiomocz zazwyczaj ustępuje w ciągu kilku dni po zaprzestaniu leczenia cyklofosfamidem, ale może się również utrzymywać dłużej. W przypadkach ciężkiego krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego zazwyczaj konieczne jest przerwanie leczenia cyklofosfamidem.¹⁶

Działanie cyklofosfamidu związane jest z nefrotoksycznością, w tym z martwicą kanalików nerkowych. Zgłaszano również przypadki hiponatremii związanej ze zwiększoną całkowitą objętością wody w organizmie, ostrego zatrucia wodnego oraz zespołu przypominającego SIADH (zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego), niekiedy ze skutkiem śmiertelnym.¹⁷

Kardiotoksyczność

W trakcie leczenia cyklofosfamidem zgłaszano występowanie zapalenia mięśnia sercowego oraz zapalenia mięśnia sercowego i osierdzia, którym może towarzyszyć znaczący wysięk z osierdzia z tamponadą serca, prowadzące niekiedy do ciężkiej zastoinowej niewydolności serca, a nawet śmierci.¹⁸

Badania histopatologiczne wykazały przede wszystkim krwotoczne zapalenie mięśnia sercowego. Obecność krwi w osierdziu stwierdzano wtórnie do krwotocznego zapalenia mięśnia sercowego i martwicy mięśnia sercowego.¹⁹

Ostre działanie kardiotoksyczne może wystąpić nawet przy pojedynczej dawce cyklofosfamidu poniżej 20 mg/kg. U pacjentów poddanych schematom leczenia zawierającym cyklofosfamid obserwowano arytmie nadkomorowe (w tym migotanie i trzepotanie przedsionków) oraz komorowe (w tym znaczne wydłużenie QT związane z częstoskurczem komorowym), występujące samodzielnie lub z innymi objawami kardiotoksyczności.²⁰

Ryzyko wystąpienia toksycznego działania cyklofosfamidu na serce może być zwiększone w następujących przypadkach:

• Stosowanie wysokich dawek cyklofosfamidu²¹
• Podeszły wiek pacjenta
• Wcześniejsza radioterapia okolicy serca
• Uprzednie lub równoczesne leczenie innymi substancjami kardiotoksycznymi

Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności oraz u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą serca.²²

Działanie toksyczne na płuca

W trakcie i po leczeniu cyklofosfamidem zgłaszano przypadki zapalenia płuc i zwłóknienia płuc. Obserwowano również chorobę wenookluzyjną płuc oraz inne przejawy toksycznego działania na płuca, które mogą prowadzić do niewydolności oddechowej.²³

Mimo że częstość występowania działań toksycznych na płuca związanych z leczeniem cyklofosfamidem jest niska, rokowania dla pacjentów, u których one wystąpią, są złe. Opóźnione wystąpienie objawów zapalenia płuc (ponad 6 miesięcy od początku leczenia) wiąże się ze szczególnie wysoką śmiertelnością. Zapalenie płuc może rozwinąć się nawet po wielu latach od zakończenia leczenia cyklofosfamidem.²⁴

Ostre działanie toksyczne na płuca zgłaszano nawet po podaniu pojedynczej dawki cyklofosfamidu.²⁵

Wtórne nowotwory

Podobnie jak w przypadku wszystkich terapii cytotoksycznych, leczenie cyklofosfamidem wiąże się z ryzykiem rozwoju wtórnych nowotworów i zmian przednowotworowych w późniejszym okresie.²⁶

Szczególnie zwiększone jest ryzyko rozwoju raka dróg moczowych oraz mielodysplastycznych zmian, które mogą częściowo przechodzić w ostre białaczki. Inne nowotwory zgłaszane po zastosowaniu cyklofosfamidu w monoterapii lub leczeniu skojarzonym to chłoniaki, rak tarczycy i mięsaki.²⁷

Wtórne zmiany nowotworowe mogą rozwinąć się nawet kilka lat po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Obecność nowotworu obserwowano również po ekspozycji w okresie życia płodowego.²⁸

Ryzyko wystąpienia raka pęcherza można znacznie zmniejszyć poprzez zapobieganie krwotocznemu zapaleniu pęcherza moczowego.²⁹

Choroba wenookluzyjna wątroby

U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid zgłaszano przypadki choroby wenookluzyjnej wątroby (VOLD).³⁰

Głównym czynnikiem ryzyka wystąpienia VOLD jest schemat terapeutyczny prowadzący do cytoredukcji (mieloablacji) w okresie przygotowawczym do przeszczepu szpiku kostnego, w skład którego wchodzi cyklofosfamid w połączeniu z napromieniowaniem całego ciała lub busulfanem. Po terapii cytoredukcyjnej objawy kliniczne VOLD zazwyczaj rozwijają się w ciągu 1-2 tygodni po przeszczepie i charakteryzują się gwałtownym przyrostem masy ciała, bolesnym powiększeniem wątroby, wodobrzuszem i hiperbilirubinemią/żółtaczką.³¹

VOLD może również rozwijać się stopniowo u pacjentów otrzymujących przez długi okres małe immunosupresyjne dawki cyklofosfamidu. Powikłaniem VOLD może być zespół wątrobowo-nerkowy i niewydolność wielonarządowa, które mogą prowadzić do zgonu.³²

Do czynników ryzyka predysponujących pacjenta do rozwoju VOLD przy terapii cytoredukcyjnej dużymi dawkami należą:

• Istniejące wcześniej zaburzenia czynności wątroby³³
• Uprzednia radioterapia brzucha
• Obniżony stan sprawności pacjenta

Genotoksyczność i wpływ na płodność

Cyklofosfamid wykazuje działanie genotoksyczne i mutagenne, zarówno w komórkach somatycznych, jak i w męskich i żeńskich komórkach rozrodczych. Dlatego podczas leczenia cyklofosfamidem kobiety nie powinny zachodzić w ciążę, a mężczyźni nie powinni płodzić dzieci. Mężczyźni powinni kontynuować stosowanie skutecznej antykoncepcji przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.³⁴

Dane z badań na zwierzętach wskazują, że ekspozycja oocytów w okresie rozwoju pęcherzyków może spowodować zmniejszenie częstości implantacji i żywych ciąż oraz zwiększone ryzyko uszkodzeń płodu. Ten efekt należy wziąć pod uwagę przy planowaniu zapłodnienia lub zajścia w ciążę po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Dokładny czas rozwoju pęcherzyków u ludzi nie jest znany, ale może przekraczać 12 miesięcy.³⁵

Zarówno kobiety, jak i mężczyźni aktywni seksualnie powinni w okresie leczenia i po jego zakończeniu stosować skuteczne metody antykoncepcji.³⁶

Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy, co może powodować bezpłodność u obu płci. Rozwój bezpłodności wydaje się zależeć od dawki cyklofosfamidu, czasu trwania terapii i stanu czynnościowego gonad w okresie leczenia. U niektórych pacjentów bezpłodność wywołana cyklofosfamidem może być nieodwracalna.³⁷

Specyficzne efekty u kobiet

U znaczącego odsetka kobiet leczonych cyklofosfamidem dochodzi do braku miesiączki (przejściowego lub trwałego), związanego ze zmniejszonym wydzielaniem estrogenu i zwiększonym wydzielaniem gonadotropin. U starszych kobiet, w szczególności, zanik miesiączki może być trwały. Zgłaszano także przypadki skąpych miesiączek.³⁸

Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego zazwyczaj rozwijają prawidłowo drugorzędowe cechy płciowe i mają regularne miesiączki. Mogą one również później zachodzić w ciążę. Jednakże dziewczęta, u których po zakończeniu leczenia czynność jajników pozostała bez zmian, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka przedwczesnego wystąpienia menopauzy (zanik miesiączek przed ukończeniem 40 roku życia).³⁹

Specyficzne efekty u mężczyzn

U mężczyzn leczonych cyklofosfamidem może wystąpić oligospermia lub azoospermia, które zazwyczaj są związane ze zwiększonym wydzielaniem gonadotropin, ale prawidłowym wydzielaniem testosteronu. U tych pacjentów nie stwierdza się zazwyczaj zaburzeń potencji i libido.⁴⁰

Chłopcy leczeni cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego zazwyczaj rozwijają prawidłowo drugorzędowe cechy płciowe, ale może u nich występować oligospermia lub azoospermia. W pewnym stopniu może wystąpić atrofia jąder.⁴¹

Azoospermia wywołana cyklofosfamidem jest u niektórych pacjentów odwracalna, chociaż przywrócenie stanu prawidłowego może trwać nawet kilka lat od zakończenia terapii. Mężczyźni tymczasowo bezpłodni w wyniku leczenia cyklofosfamidem mogli następnie płodzić dzieci.⁴²

Reakcje anafilaktyczne

W związku z podawaniem cyklofosfamidu zgłaszano występowanie reakcji anafilaktycznych, w tym reakcji prowadzących do śmierci. Opisywano również możliwość wystąpienia wrażliwości krzyżowej na inne środki alkilujące.⁴³

Zaburzenia gojenia ran

Cyklofosfamid może zaburzać prawidłowe gojenie się ran.⁴⁴

Środki ostrożności podczas stosowania Endoxanu

Utrata włosów

Wypadanie włosów jest częstym objawem podczas leczenia cyklofosfamidem i może występować z większą częstością przy stosowaniu większych dawek. Może ono prowadzić nawet do całkowitego wyłysienia.⁴⁵

Należy poinformować pacjenta, że po zakończeniu leczenia lub nawet w trakcie terapii włosy zazwyczaj odrastają, jednak ich struktura i kolor mogą być inne niż przed leczeniem.⁴⁶

Nudności i wymioty

Podawanie cyklofosfamidu może powodować nudności i wymioty. W celu zapobiegania i łagodzenia tych objawów należy stosować aktualne wytyczne dotyczące środków przeciwwymiotnych.⁴⁷

Należy poinformować pacjentów, że spożycie alkoholu może nasilić wymioty i nudności wywołane cyklofosfamidem.⁴⁸

Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej

Podawanie cyklofosfamidu może powodować zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. W celu zapobiegania i łagodzenia tego powikłania należy stosować aktualne wytyczne terapeutyczne.⁴⁹

Podanie leku poza żyłę

Działanie cytostatyczne cyklofosfamidu rozpoczyna się dopiero po jego aktywacji, która zachodzi głównie w wątrobie. Dlatego ryzyko uszkodzenia tkanek przy przypadkowym podaniu leku poza żyłę jest stosunkowo niskie.⁵⁰

W przypadku niezamierzonego podania cyklofosfamidu poza żyłę należy:

1. Natychmiast przerwać wlew
2. Odessać roztwór cyklofosfamidu podany pozanaczyniowo, używając kaniuli umieszczonej w miejscu podania
3. Zastosować inne właściwe środki zaradcze⁵¹

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami nerek

U pacjentów z zaburzeniami nerek, szczególnie z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w wyniku zmniejszonego wydalania przez nerki może dojść do zwiększenia stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu. Może to prowadzić do zwiększonej toksyczności i powinno być uwzględnione przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów.⁵²

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami wątroby

Ciężkie zaburzenie czynności wątroby może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu, co może wpłynąć na skuteczność leczenia. Należy to uwzględnić przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na zastosowane leczenie.⁵³

Stosowanie u pacjentów po wycięciu nadnerczy

Pacjenci z niewydolnością nadnerczy mogą wymagać zwiększenia dawki kortykosteroidów w przypadku narażenia na stres związany z działaniem toksycznym cytostatyków, w tym cyklofosfamidu.⁵⁴