Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Jednoczesne lub sekwencyjne podawanie innych substancji lub metod terapeutycznych, które mogą zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia lub nasilić działania toksyczne cyklofosfamidu (poprzez interakcje farmakodynamiczne lub farmakokinetyczne), wymaga starannej indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Pacjenci poddawani terapii skojarzonej powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów toksyczności, aby umożliwić szybką interwencję medyczną. W przypadku stosowania cyklofosfamidu z substancjami zmniejszającymi jego aktywację, konieczne jest monitorowanie potencjalnego spadku skuteczności terapeutycznej oraz ewentualna modyfikacja dawkowania.¹

Interakcje wpływające na farmakokinetykę cyklofosfamidu i jego metabolitów

Skuteczność terapeutyczna cyklofosfamidu może ulec zmianie w przypadku zmniejszenia jego aktywacji przez inne leki. Do substancji, które mogą opóźniać aktywację cyklofosfamidu należą:²

• Aprepitant
• Bupropion
• Busulfan – wykazano, że u pacjentów otrzymujących wysokie dawki cyklofosfamidu w czasie krótszym niż 24 godziny po przyjęciu wysokich dawek busulfanu, następuje zmniejszenie szybkości eliminacji cyklofosfamidu oraz wydłużenie jego okresu półtrwania³
• Ciprofloksacyna – zastosowanie tego antybiotyku przed leczeniem cyklofosfamidem (w schematach kondycjonujących przed przeszczepieniem szpiku kostnego) może prowadzić do nawrotu choroby zasadniczej⁴
• Chloramfenikol
• Flukonazol
• Itrakonazol
• Prasugrel
• Sulfonamidy
• Tiotepa – w przypadku podania tiotepy na godzinę przed cyklofosfamidem, przy zastosowaniu dużych dawek leków chemioterapeutycznych, obserwowano silne hamowanie bioaktywacji cyklofosfamidu⁵

Z kolei do substancji, które mogą powodować zwiększenie stężenia cytotoksycznych metabolitów cyklofosfamidu, zalicza się:⁶

• Allopurinol
• Wodzian chloralu
• Cymetydyna
• Disulfiram
• Aldehyd glicerynowy
• Induktory enzymów wątrobowych i pozawątrobowych (np. enzymów cytochromu P450) – wcześniejsze lub jednoczesne stosowanie substancji zwiększających aktywność enzymów mikrosomalnych, takich jak ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca i kortykosteroidy, może prowadzić do indukcji tych enzymów⁷
• Inhibitory proteaz – jednoczesne stosowanie tych leków może zwiększać stężenie cytotoksycznych metabolitów cyklofosfamidu. U pacjentów otrzymujących schemat CDE (cyklofosfamid, doksorubicyna, etopozyd) w połączeniu z inhibitorami proteaz obserwowano wyższą częstość zakażeń i neutropenii w porównaniu do schematów zawierających NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)⁸
• Ondansetron – raportowano interakcje farmakokinetyczne między ondansetronem a dużymi dawkami cyklofosfamidu, prowadzące do zmniejszenia pola powierzchni pod krzywą stężenia cyklofosfamidu we krwi w funkcji czasu (AUC)⁹

Interakcje farmakodynamiczne i interakcje o nieznanym mechanizmie

Równoczesne lub sekwencyjne stosowanie cyklofosfamidu z innymi lekami o podobnym profilu toksyczności może prowadzić do kumulacji lub nasilenia działań niepożądanych.¹⁰

Nasilone działanie toksyczne na układ krwiotwórczy i immunosupresja

Zwiększona toksyczność hematologiczna i/lub immunosupresja może wynikać z połączonego efektu cyklofosfamidu z takimi lekami jak:¹¹

• Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) – mogą wywoływać leukopenię
• Natalizumab
• Paklitaksel – obserwowano nasilenie toksyczności hematologicznej po podaniu cyklofosfamidu po wlewie paklitakselu
• Tiazydowe leki moczopędne
• Zydowudyna

Nasilenie kardiotoksyczności

Zwiększone ryzyko kardiotoksyczności może wystąpić przy jednoczesnym stosowaniu cyklofosfamidu z:¹²

• Antybiotykami antracyklinowymi
• Cytarabiną
• Pentostatyną
• Radioterapią okolic serca
• Trastuzumabem

Nasilenie toksycznego działania na płuca

Zwiększone ryzyko pulmonotoksyczności może być efektem łącznego działania cyklofosfamidu i:¹³

• Amiodaronu
• G-CSF, GM-CSF (czynniki wzrostu kolonii granulocytów i granulocytów-makrofagów) – dane wskazują na podwyższone ryzyko toksyczności płucnej u pacjentów otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną zawierającą cyklofosfamid w połączeniu z tymi czynnikami wzrostu¹⁴

Nasilenie nefrotoksyczności

Zwiększone ryzyko uszkodzenia nerek może wynikać z łącznego działania cyklofosfamidu i:¹⁵

• Amfoterycyny B
• Indometacyny – przy jednoczesnym stosowaniu indometacyny zgłaszano przypadki ostrego zatrucia wodnego¹⁶

Nasilenie innych działań toksycznych

Łączne stosowanie cyklofosfamidu z poniższymi lekami może nasilać działania toksyczne:¹⁷

• Azatiopryna – zwiększone ryzyko hepatotoksyczności (martwica wątroby)
• Busulfan – zwiększona częstość występowania choroby wenookluzyjnej wątroby i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej
• Inhibitory proteaz – wyższa częstość występowania zapalenia błony śluzowej jamy ustnej

Pozostałe interakcje

• Alkohol – w badaniach na zwierzętach z nowotworami zaobserwowano zmniejszone działanie przeciwnowotworowe cyklofosfamidu przy jednoczesnym podawaniu etanolu i małych dawek cyklofosfamidu drogą doustną. U niektórych pacjentów alkohol może nasilać wymioty i nudności wywołane cyklofosfamidem¹⁸
• Etanercept – u pacjentów z ziarniniakiem Wegenera, dodanie etanerceptu do standardowego leczenia zawierającego cyklofosfamid wiązało się z wyższą częstością występowania nowotworów złośliwych w lokalizacjach innych niż skóra¹⁹
• Metronidazol – odnotowano przypadek ostrej encefalopatii u pacjenta przyjmującego jednocześnie cyklofosfamid i metronidazol, chociaż związek przyczynowy nie został jednoznacznie ustalony. W badaniach na zwierzętach jednoczesne podawanie tych leków wiązało się ze zwiększoną toksycznością cyklofosfamidu²⁰
• Tamoksifen – jednoczesne stosowanie tamoksifenu i chemioterapii zawierającej cyklofosfamid może zwiększać ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych²¹

Interakcje wpływające na farmakokinetykę i/lub działanie innych leków

Cyklofosfamid może wpływać na właściwości farmakokinetyczne i działanie następujących leków:²²

• Bupropion – metabolizm cyklofosfamidu przez CYP2B6 może hamować metabolizm bupropionu²³
• Pochodne kumaryny – u pacjentów przyjmujących warfarynę i cyklofosfamid zgłaszano zarówno nasilenie, jak i osłabienie działania przeciwzakrzepowego warfaryny²⁴
• Cyklosporyna – u pacjentów otrzymujących jednocześnie cyklofosfamid i cyklosporynę obserwowano zmniejszenie stężenia cyklosporyny w surowicy w porównaniu do pacjentów otrzymujących samą cyklosporynę. W wyniku tej interakcji może zwiększyć się częstość występowania choroby przeszczep przeciw gospodarzowi²⁵
• Depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie – leczenie cyklofosfamidem powoduje znaczące i trwałe hamowanie aktywności cholinoesterazy. Jednoczesne stosowanie depolaryzujących leków zwiotczających mięśnie (np. sukcynylocholiny) może prowadzić do przedłużonych okresów bezdechu. Jeśli pacjent był leczony cyklofosfamidem w ciągu 10 dni przed znieczuleniem ogólnym, należy o tym poinformować anestezjologa²⁶
• Digoksyna, β-acetylodigoksyna – zaobserwowano, że leczenie cytotoksyczne (w tym cyklofosfamidem) zaburza jelitową absorpcję tabletek digoksyny i β-acetylodigoksyny²⁷
• Szczepionki – ponieważ cyklofosfamid działa immunosupresyjnie, należy spodziewać się zmniejszonej odpowiedzi immunologicznej na szczepienie. Stosowanie szczepionek zawierających żywe wirusy może prowadzić do zakażenia wywołanego szczepionką²⁸
• Werapamil – zaobserwowano, że leczenie cytotoksyczne zaburza jelitową absorpcję werapamilu podawanego doustnie²⁹

Interakcje cyklofosfamidu z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu i stosowanie cyklofosfamidu może prowadzić do istotnych klinicznie interakcji. Na podstawie badań przeprowadzonych na modelach zwierzęcych z chorobą nowotworową stwierdzono, że alkohol etylowy (etanol) może zmniejszać działanie przeciwnowotworowe cyklofosfamidu podawanego doustnie w małych dawkach.³⁰

Z perspektywy klinicznej, u niektórych pacjentów spożywanie alkoholu może nasilać działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego związane z cyklofosfamidem, szczególnie nudności i wymioty.³¹ Może to prowadzić do odwodnienia i pogorszenia stanu ogólnego pacjenta, a w konsekwencji do nasilenia działań toksycznych cyklofosfamidu na poszczególne układy i narządy.

Ponadto, zarówno cyklofosfamid, jak i alkohol, są metabolizowane w wątrobie z udziałem enzymów z rodziny cytochromu P450, co teoretycznie może prowadzić do konkurencji o te same układy enzymatyczne i wpływać na metabolizm obu substancji. Alkohol, jako induktor enzymatyczny, może w pewnych okolicznościach zwiększać powstawanie toksycznych metabolitów cyklofosfamidu.

W związku z powyższym, zaleca się pacjentom otrzymującym cyklofosfamid unikanie spożywania alkoholu podczas leczenia oraz przez co najmniej 48-72 godziny po podaniu leku, aby zminimalizować ryzyko potencjalnych interakcji i nasilenia działań niepożądanych.

Tabela interakcji lekowych z cyklofosfamidem