Właściwości farmakodynamiczne
Enarenal 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Enarenal

Enarenal, którego substancją czynną jest enalaprylu maleinian, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) i jest sklasyfikowany pod kodem ATC: C09A A02. Lek ten wykazuje złożony mechanizm działania, który jest kluczowy dla jego skuteczności klinicznej w leczeniu nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca.¹

Mechanizm działania

Enalaprylu maleinian to prolek będący pochodną dwóch aminokwasów: L-alaniny i L-proliny. Po wchłonięciu do organizmu ulega hydrolizie do aktywnej postaci – enalaprylatu, który wykazuje działanie hamujące wobec enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). ACE, będący dipeptydazą peptydylu, katalizuje przemianę angiotensyny I do angiotensyny II – substancji o silnym działaniu naczynioskurczowym.²

Inhibicja ACE przez enalaprylat prowadzi do szeregu istotnych zmian w układzie renina-angiotensyna-aldosteron:

• Zmniejszenie stężenia angiotensyny II w osoczu
• Zwiększenie aktywności reniny w osoczu (w następstwie zahamowania ujemnego sprzężenia zwrotnego uwalniania reniny)
• Zmniejszenie wydzielania aldosteronu

³

Warto zauważyć, że ACE jest identyczny z kinazą II, enzymem odpowiedzialnym za rozkład bradykininy – peptydu o silnym działaniu naczyniorozszerzającym. Hamowanie tego enzymu przez enalapryl może przyczyniać się do wzrostu stężenia bradykininy, jednak znaczenie tego mechanizmu w działaniu terapeutycznym enalaprylu nie zostało w pełni wyjaśnione.⁴

Co istotne, mimo że podstawowym mechanizmem hipotensyjnego działania enalaprylu jest hamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron, lek wykazuje skuteczność także u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i małym stężeniem reniny.⁵

Działanie przeciwnadciśnieniowe

Stosowanie enalaprylu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym skutkuje obniżeniem ciśnienia krwi zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez znaczącego wpływu na częstość akcji serca. Niedociśnienie ortostatyczne występuje niezbyt często przy stosowaniu leku.⁶

Charakterystyka działania hipotensyjnego enalaprylu przedstawia się następująco:

• Osiągnięcie optymalnego efektu hipotensyjnego może wymagać kilku tygodni leczenia u niektórych pacjentów
• Nagłe przerwanie stosowania enalaprylu nie powoduje nagłego wzrostu ciśnienia krwi
• Skuteczne hamowanie aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron następuje po 2-4 godzinach od doustnego podania pojedynczej dawki
• Początek działania obniżającego ciśnienie krwi obserwuje się już w pierwszej godzinie po podaniu
• Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi osiągane jest po 4-6 godzinach
• Czas trwania działania jest zależny od dawki, przy czym efekt przeciwnadciśnieniowy utrzymuje się przez 24 godziny przy stosowaniu zalecanych dawek

⁷

Efekty hemodynamiczne

Badania hemodynamiczne u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym wykazały, że obniżeniu ciśnienia krwi pod wpływem enalaprylu towarzyszy:

• Zmniejszenie obwodowego oporu tętniczego
• Wzrost pojemności minutowej serca
• Brak lub niewielkie przyspieszenie częstości akcji serca

⁸

Enalapryl wywiera korzystny wpływ na funkcję nerek, zwiększając przepływ nerkowy przy zachowaniu stałej szybkości przesączania kłębuszkowego. U pacjentów z wyjściowo obniżoną szybkością przesączania kłębuszkowego obserwowano jej wzrost w wyniku leczenia enalaprylem.⁹

Krótkotrwałe badania kliniczne przeprowadzone u pacjentów z chorobą nerek, z cukrzycą lub bez, wykazały po zastosowaniu enalaprylu:

• Zmniejszenie albuminurii
• Zmniejszenie wydalania IgG z moczem
• Redukcję całkowitego wydalania białka w moczu

¹⁰

Współdziałanie z innymi lekami

Jednoczesne stosowanie enalaprylu z diuretykami tiazydowymi prowadzi do sumowania się działania obniżającego ciśnienie krwi. Dodatkowo, enalapryl może zmniejszać lub zapobiegać rozwojowi hipokaliemii indukowanej tiazydami.¹¹

Działanie w niewydolności serca

U pacjentów z niewydolnością serca leczonych glikozydami naparstnicy i lekami moczopędnymi, enalapryl podawany doustnie lub w postaci iniekcji wywiera następujące działania:

• Zmniejszenie oporu obwodowego
• Obniżenie ciśnienia krwi
• Zwiększenie pojemności minutowej serca
• Zmniejszenie częstości akcji serca (zwykle przyspieszonej u pacjentów z niewydolnością serca)
• Redukcję ciśnienia zaklinowania w naczyniach włosowatych płuc

¹²

Klinicznie manifestuje się to poprawą tolerancji wysiłkowej oraz złagodzeniem objawów niewydolności serca ocenianych według kryteriów NYHA. Efekty te utrzymują się podczas długotrwałego leczenia.¹³

Długoterminowe stosowanie enalaprylu u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością serca przynosi dodatkowe korzyści, takie jak:

• Opóźnienie przerostu serca
• Opóźnienie wystąpienia niewydolności
• Zmniejszenie końcowej objętości rozkurczowej i skurczowej lewej komory
• Poprawa frakcji wyrzutowej

¹⁴

Wyniki badań klinicznych

Badanie SOLVD Prevention

W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą kontrolowanym placebo (SOLVD Prevention trial) oceniano populację z bezobjawową dysfunkcją lewej komory (LVEF <35%). W badaniu wzięło udział 4228 pacjentów, losowo przydzielonych do grupy placebo (n=2117) lub enalaprylu (n=2111). Wyniki wykazały:¹⁵

• Zmniejszenie ryzyka wystąpienia niewydolności serca lub zgonu o 29% w grupie enalaprylu (630/2111, 29,8%) w porównaniu do placebo (818/2117, 38,6%); 95% CI: 21-36%; p<0,001
• Redukcję ryzyka zgonu lub hospitalizacji z powodu wystąpienia lub pogorszenia objawów niewydolności serca o 20% w grupie enalaprylu (434/2111, 20,6%) w porównaniu do placebo (518/2117, 24,5%); 95% CI: 9-30%; p<0,001

¹⁶

Badanie SOLVD Treatment

W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą kontrolowanym placebo, znanym jako SOLVD, oceniano populację z objawową zastoinową niewydolnością serca wynikającą z dysfunkcji skurczowej (frakcja wyrzutowa <35%). 2569 pacjentów leczonych konwencjonalnie z powodu niewydolności serca przydzielono losowo do grup otrzymujących placebo (n=1284) lub enalapryl (n=1285). Uzyskano następujące wyniki:¹⁷

• Zmniejszenie śmiertelności całkowitej o 16% w grupie enalaprylu (452/1285, 35,2%) w porównaniu do placebo (510/1284, 39,7%); 95% CI: 5-26%; p=0,0036
• Redukcję śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych o 18% w grupie enalaprylu (399 zgonów) w porównaniu do placebo (461 zgonów); 95% CI: 6-28%, p<0,002 – głównie dzięki zmniejszeniu liczby zgonów spowodowanych postępującą niewydolnością serca (209 vs 251 w grupie placebo, redukcja ryzyka 22%; 95% CI: 6-35%)
• Zmniejszenie częstości zgonów lub hospitalizacji z powodu pogorszenia niewydolności serca o 26% w grupie enalaprylu (613 pacjentów) w porównaniu do placebo (736 pacjentów); 95% CI: 18-34%, p<0,0001

¹⁸

W ogólnym wyniku badania SOLVD, u pacjentów z dysfunkcją lewej komory enalapryl wykazywał dodatkowe korzyści:

• Redukcję ryzyka wystąpienia zawału serca o 23% (95% CI: 11-34%; p<0,001)
• Zmniejszenie ryzyka hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej o 20% (95% CI: 9-29%, p<0,001)

¹⁹

Badania kombinacji leków

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – oceniały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.²⁰

Charakterystyka badań:

• ONTARGET – przeprowadzone u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych
• VA NEPHRON-D – przeprowadzone u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową

²¹

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzystnych wpływów na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko:

• Hiperkaliemii
• Ostrego uszkodzenia nerek
• Niedociśnienia

w porównaniu z monoterapią.²²

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie również dla innych leków z tych grup. W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²³

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zostało zaprojektowane w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.²⁴

Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo:

• Większa częstość zgonów sercowo-naczyniowych
• Większa częstość udarów mózgu
• Większa częstość innych zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych takich jak:
  • Hiperkaliemia
  • Niedociśnienie
  • Niewydolność nerek

²⁵