Właściwości farmakodynamiczne leku EMOCLOT

EMOCLOT należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwkrwotocznych, zawierających czynnik krzepnięcia krwi VIII (kod ATC: B 02 BD 02). Lek występuje w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, zawierającego nominalnie 500 j.m. lub 1000 j.m. ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII.¹

Skład i charakterystyka produktu

EMOCLOT to koncentrat ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII wytwarzany z osocza ludzkiego. Po rekonstytucji w załączonym rozpuszczalniku (woda do wstrzykiwań), produkt zawiera odpowiednio 500 j.m. w 10 ml (50 j.m./ml) lub 1000 j.m. w 10 ml (100 j.m./ml) ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII. Moc produktu została określona metodą chromogenną zgodnie z Farmakopeą Europejską, a aktywność swoista wynosi około 80 j.m./mg białka.²

Produkt zawiera również ludzki czynnik von Willebranda (vWF) o aktywności kofaktora rystocetyny (RCO) nie mniejszej niż 10 j.m./ml dla wielkości 500 j.m./10 ml oraz nie mniejszej niż 20 j.m./ml dla wielkości 1000 j.m./10 ml.³

Mechanizm działania

Kompleks czynnika VIII/czynnika von Willebranda składa się z dwóch cząsteczek (FVIII i vWF) o odmiennych funkcjach fizjologicznych. Po podaniu pacjentowi choremu na hemofilię, czynnik VIII wiąże czynnik von Willebranda w krwi krążącej.⁴

Czynnik VIII działa jako kofaktor czynnika IX, przyspieszając konwersję czynnika X w aktywowany czynnik X. Ten z kolei konwertuje protrombinę w trombinę, która następnie przekształca fibrynogen w fibrynę, prowadząc do powstania skrzepu. Dzięki temu kaskadowemu mechanizmowi możliwe jest zatrzymanie krwawienia.⁵

Czynnik von Willebranda, oprócz funkcji ochronnej wobec czynnika VIII, pośredniczy w adhezji płytek krwi do miejsc uszkodzenia naczyń krwionośnych i odgrywa istotną rolę w procesie agregacji płytek.⁶

Zastosowanie kliniczne w hemofilii A

Hemofilia A jest wrodzoną chorobą krzepnięcia krwi związaną z płcią, charakteryzującą się zmniejszonym stężeniem czynnika VIII:C. Prowadzi to do nadmiernych krwawień do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, które mogą występować samoistnie lub być skutkiem urazu. Leczenie substytucyjne czynnikiem VIII zwiększa jego stężenie w osoczu, umożliwiając czasową korekcję niedoboru oraz zmniejszenie tendencji do krwawień.⁷

Skuteczność w indukcji tolerancji immunologicznej

Szczególnie istotne są dane dotyczące stosowania produktu EMOCLOT w indukcji tolerancji immunologicznej (ITI) u pacjentów z inhibitorami czynnika VIII. W rejestrze PROFIT prowadzonym przez Associazione Italiana Centri Emofilia (AICE) dziesięciu pacjentów z ciężką hemofilią A (mediana wieku 15 lat, zakres 5–51 lat) z wysokim mianem inhibitora było leczonych produktem EMOCLOT w celu eliminacji inhibitora.⁸

Wśród tych pacjentów:

• Ośmiu otrzymało EMOCLOT jako ITI pierwszego rzutu
• Dwóch poddano leczeniu produktem EMOCLOT jako terapii ratunkowej po wcześniejszej nieudanej próbie z innym koncentratem czynnika VIII
• Pięciu pacjentów stosowało schemat dobowych średnich/dużych dawek (100/200 j.m./kg/dobę)
• Pięciu pacjentów przyjmowało lek co drugi dzień lub 3 razy w tygodniu w zmiennych dawkach (50-150 j.m./kg)⁹

Wyniki leczenia produktem EMOCLOT w ITI były następujące:

• Całkowitą lub częściową odpowiedź, utrzymującą się po średnim okresie obserwacji wynoszącym 9 lat, uzyskano w 50% przypadków
• U 4 pacjentów osiągnięto bardzo dobry wynik, ze średnim czasem eliminacji inhibitora wynoszącym 26 miesięcy¹⁰

Dodatkowe doświadczenia z 11 pacjentami (średni wiek 17 lat) z wysokim mianem inhibitora potwierdziły skuteczność produktu EMOCLOT w ITI. W tej grupie:

• ITI była skuteczna u 9 z 11 pacjentów (82%)
• Całkowitą eliminację inhibitora osiągnięto u 4 pacjentów (36%)
• Częściowy efekt terapeutyczny uzyskano u 5 pacjentów (45%)¹¹

Właściwości farmakodynamiczne u dzieci i młodzieży

Produkt EMOCLOT był stosowany w ramach badania SIPPET, kontrolowanego, randomizowanego badania porównującego częstość występowania inhibitorów u pacjentów leczonych czynnikiem VIII osoczowym lub rekombinowanym. W badaniu wzięło udział 251 dzieci w wieku poniżej 6 lat, wolnych od inhibitorów, bez uprzedniej lub z minimalną ekspozycją na czynnik VIII.¹²

Spośród 125 pacjentów leczonych czynnikiem VIII z osocza ludzkiego, 61 otrzymywało produkt EMOCLOT. Stosowano różne schematy leczenia:

• 34 pacjentów – leczenie na żądanie
• 5 pacjentów – profilaktyka standardowa (3 infuzje w tygodniu)
• 15 pacjentów – zmodyfikowana profilaktyka (2 infuzje w tygodniu)
• 7 pacjentów – różne schematy leczenia¹³

Roczny wskaźnik krwawień (ABR)

Analiza post-hoc przeprowadzona w celu oceny rocznego wskaźnika krwawień (ABR) u pacjentów leczonych produktem EMOCLOT wykazała następujące wyniki:

Warto zauważyć, że w grupie pacjentów na standardowej profilaktyce, 24 z 25 epizodów krwawienia wystąpiło u jednego pacjenta. Po wykluczeniu tego pacjenta z analizy, ABR w tej grupie spadł do 0,24, co wskazuje na wysoką skuteczność profilaktycznego podawania produktu EMOCLOT w zapobieganiu krwawieniom.¹⁴

Występowanie inhibitorów

W badaniu SIPPET ogólna częstość występowania inhibitorów wyniosła 26,8% (95% przedział ufności [CI], 18,4 do 35,2) po podaniu czynnika VIII z osocza ludzkiego oraz 44,5% (95% CI, 34,7 do 54,3) po podaniu czynnika VIII rekombinowanego. Należy jednak zaznaczyć, że dane dotyczące wytworzenia inhibitorów w podgrupach pacjentów leczonych poszczególnymi produktami czynnika VIII nie zostały ujawnione, dlatego nie są dostępne szczegółowe informacje dla produktu EMOCLOT.¹⁵

Należy podkreślić, że roczny wskaźnik krwawień (ABR) nie jest porównywalny między różnymi koncentratami czynników i pomiędzy różnymi badaniami klinicznymi, co powinno być uwzględnione przy interpretacji danych dotyczących skuteczności produktu EMOCLOT.¹⁶