Właściwości farmakodynamiczne
Duloxetine Medical Valley 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Duloksetyna należy do grupy farmakoterapeutycznej psychoanaleptyki, inne leki przeciwdepresyjne (kod ATC: N06AX21). Jest to lek o złożonym mechanizmie działania, który wykazuje aktywność w leczeniu różnych jednostek chorobowych, w tym dużych zaburzeń depresyjnych oraz zaburzeń lękowych uogólnionych.¹

Mechanizm działania

Duloksetyna jest inhibitorem zwrotnego wychwytu serotoniny (5-HT) i noradrenaliny (NA). Dodatkowo charakteryzuje się słabym hamowaniem zwrotnego wychwytu dopaminy, nie wykazując jednocześnie istotnego powinowactwa do receptorów histaminowych, dopaminergicznych, cholinergicznych ani adrenergicznych. W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że duloksetyna w sposób zależny od dawki powoduje zwiększenie zewnątrzkomórkowego stężenia serotoniny i noradrenaliny w różnych obszarach mózgu.²

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach nieklinicznych z wykorzystaniem różnych modeli bólu neuropatycznego i bólu wywołanego procesem zapalnym duloksetyna powodowała normalizację progu bólowego oraz zmniejszała nasilenie zachowań związanych z bólem w modelu ciągłego bólu. Uważa się, że mechanizm hamowania bólu przez duloksetynę opiera się na wzmaganiu aktywności zstępujących szlaków hamowania bólu w ośrodkowym układzie nerwowym.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Duże zaburzenia depresyjne

Skuteczność duloksetyny w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych została potwierdzona w rozległych badaniach klinicznych obejmujących 3158 pacjentów (1285 pacjento-lat ekspozycji), spełniających kryteria dużej depresji według klasyfikacji DSM-IV. Zalecana dawka 60 mg raz na dobę wykazała skuteczność we wszystkich trzech randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Ogólnie, skuteczność duloksetyny w dawkach dobowych 60-120 mg potwierdzono w pięciu z siedmiu randomizowanych badań kontrolowanych placebo z podwójnie ślepą próbą u pacjentów ambulatoryjnych z rozpoznaniem dużego zaburzenia depresyjnego.⁴

Poprawa stanu pacjentów była mierzona za pomocą 17-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HAM-D), uwzględniającej zarówno emocjonalne, jak i somatyczne objawy depresji. Wyniki badań wykazały istotnie statystycznie większą poprawę u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z grupą placebo. Znacząco większy był również odsetek pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź na leczenie i remisję choroby w grupie przyjmującej duloksetynę w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Należy podkreślić, że jedynie niewielka liczba pacjentów uczestniczących w kluczowych badaniach klinicznych cierpiała na ciężką depresję (>25 punktów w skali HAM-D na początku badania).^{25 punktów w skali HAM-D na początku badania).”>5}

W badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom pacjenci, którzy odpowiedzieli na 12-tygodniowe leczenie ostrych epizodów z zastosowaniem duloksetyny w dawce 60 mg raz na dobę, zostali następnie losowo przydzieleni do grupy otrzymującej duloksetynę (60 mg raz na dobę) lub placebo przez kolejne 6 miesięcy. Grupa pacjentów otrzymujących duloksetynę wykazała statystycznie istotną przewagę nad grupą placebo (p=0,004) w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, którym było zapobieganie nawrotom depresji, mierzone czasem do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów w 6-miesięcznym okresie obserwacyjnym wynosiła 17% w grupie leczonej duloksetyną i 29% w grupie otrzymującej placebo.⁶

W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą u pacjentów z nawracającym dużym zaburzeniem depresyjnym, duloksetyna wykazała znacząco dłuższe okresy bezobjawowe (p<0,001) w porównaniu do grupy placebo. Wszyscy pacjenci biorący udział w fazie otwartej badania (28-34 tygodnie) uzyskali wcześniej odpowiedź na leczenie duloksetyną w dawce 60-120 mg na dobę. W trakcie 52-tygodniowego badania objawy depresji (p<0,001) wystąpiły u 14,4% pacjentów otrzymujących duloksetynę i u 33,1% pacjentów z grupy placebo.<sup data-drug="Duloxetine Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, u pacjentów z nawracającym dużym zaburzeniem depresyjnym otrzymujących duloksetynę obserwowano znacząco dłuższe okresy bezobjawowe (p<0,001) w porównaniu do pacjentów przydzielonych losowo do grupy placebo. U wszystkich pacjentów biorących wcześniej udział w fazie otwartej badania (od 28 do 34 tygodni) uzyskano odpowiedź na leczenie duloksetyną w dawce od 60 do 120 mg na dobę. W trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą objawy depresji (p7

Skuteczność duloksetyny w dawce 60 mg raz na dobę oceniano również u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) z depresją. Badanie wykazało istotną statystycznie różnicę w zmniejszaniu liczby punktów w skali HAMD17 u pacjentów otrzymujących duloksetynę w porównaniu z placebo. Tolerancja duloksetyny w dawce 60 mg raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku była podobna do obserwowanej u młodszych dorosłych osób. Dane dotyczące stosowania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób w podeszłym wieku są jednak ograniczone, dlatego zaleca się ostrożność w leczeniu tej grupy wiekowej.⁸

Zaburzenia lękowe uogólnione

W pięciu badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi wykazano statystycznie istotną przewagę duloksetyny nad placebo. Cztery z tych badań to randomizowane, kontrolowane placebo badania z podwójnie ślepą próbą dotyczące leczenia w fazie ostrej, a jedno dotyczyło zapobiegania nawrotom.⁹

Ocena skuteczności opierała się na pomiarze całkowitej liczby punktów w Skali Oceny Lęku Hamiltona (HAM-A) oraz na skali ogólnej sprawności życiowej Sheehan Disability Scale (SDS). Pacjenci leczeni duloksetyną wykazali istotnie statystycznie większą poprawę w obu skalach w porównaniu z grupą placebo. Również liczba pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź na leczenie i remisję choroby, była większa w grupie duloksetyny niż w grupie placebo. Dodatkowo, wykazano porównywalną skuteczność duloksetyny i wenlafaksyny, mierzoną jako poprawę wyniku w skali HAM-A.¹⁰

W badaniu zapobiegania nawrotom pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na 6-miesięczne leczenie duloksetyną, zostali przyporządkowani do grupy otrzymującej duloksetynę lub placebo przez kolejne 6 miesięcy. Grupa pacjentów przyjmujących duloksetynę w dawce 60-120 mg raz na dobę wykazała statystycznie istotną przewagę nad grupą placebo (p<0,001) w zakresie zapobiegania nawrotom, mierzonego czasem do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów w 6-miesięcznym okresie obserwacyjnym wynosiła 14% w grupie duloksetyny i 42% w grupie placebo.<sup data-drug="Duloxetine Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na 6-miesięczne leczenie duloksetyną w warunkach badania otwartego, zostali przyporządkowani do grupy otrzymującej duloksetynę lub do grupy otrzymującej placebo przez kolejne 6 miesięcy. W grupie pacjentów, którym podawano duloksetynę w dawce od 60 mg do 120 mg raz na dobę, wykazano statystycznie istotną przewagę nad grupą placebo (p11

Skuteczność duloksetyny stosowanej w dawce 30-120 mg (zmienna dawka) raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat) z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi oceniano w dedykowanym badaniu. Wykazano istotną statystycznie poprawę mierzoną całkowitą liczbą punktów w skali HAM-A u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z placebo. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania duloksetyny w dawkach 30-120 mg raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi były podobne do obserwowanych u młodszych dorosłych pacjentów. Jednak dane dotyczące stosowania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób w podeszłym wieku są ograniczone, dlatego zaleca się ostrożność podczas stosowania tej dawki w tej grupie wiekowej.^{65 lat) z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi oceniano w badaniu, w którym wykazano istotną statystycznie poprawę mierzoną całkowitą liczbą punktów w skali HAM-A u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania duloksetyny w dawkach od 30 do 120 mg raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi były podobne do tych obserwowanych w badaniach z udziałem młodszych dorosłych pacjentów. Jednak, dane dotyczące stosowania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób w podeszłym wieku są ograniczone i dlatego zaleca się ostrożność podczas stosowania tej dawki u pacjentów z tej grupy wiekowej.”>12}

Badania u dzieci i młodzieży

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania duloksetyny u pacjentów w wieku poniżej 7 lat.¹³

Duże zaburzenia depresyjne u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono dwa randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby równoległe badania kliniczne z udziałem 800 pacjentów w wieku od 7 do 17 lat z dużymi zaburzeniami depresyjnymi. Oba badania obejmowały 10-tygodniową fazę ostrą z wykorzystaniem grupy kontrolnej otrzymującej placebo i lek porównawczy (fluoksetyna), po której następował sześciomiesięczny okres przedłużenia badania z aktywną kontrolą.¹⁴

Zmiany od punktu początkowego do końcowego w całkowitej punktacji w Zrewidowanej Skali Depresji Dziecięcej (ang. Children’s Depression Rating Scale – Revised, CDRS-R) dla duloksetyny (30-120 mg) i aktywnego ramienia kontrolnego (fluoksetyna 20-40 mg) nie różniły się statystycznie od zmian dla placebo. Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych (głównie z powodu nudności) występowało częściej u pacjentów przyjmujących duloksetynę niż fluoksetynę.¹⁵

Podczas 10-tygodniowego okresu leczenia zgłaszano przypadki zachowań samobójczych: duloksetyna 0/333 [0%], fluoksetyna 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]. W ciągu całego 36-tygodniowego okresu badania zachowania samobójcze wystąpiły u 6 z 333 pacjentów początkowo przydzielonych do grupy duloksetyny oraz u 3 z 225 pacjentów początkowo przydzielonych do grupy fluoksetyny (częstość występowania zależna od narażenia wynosiła odpowiednio 0,039 zdarzeń na pacjenta rocznie dla duloksetyny i 0,026 zdarzeń na pacjenta rocznie dla fluoksetyny). Dodatkowo, jeden pacjent przeniesiony z grupy placebo do grupy duloksetyny wykazywał zachowania samobójcze podczas przyjmowania duloksetyny.¹⁶

Zaburzenia lękowe uogólnione u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono randomizowane kontrolowane placebo badanie z zastosowaniem podwójnie ślepej próby z udziałem 272 pacjentów w wieku od 7 do 17 lat z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi. Badanie obejmowało 10-tygodniową fazę ostrą z wykorzystaniem grupy kontrolnej otrzymującej placebo, po której następował okres 18 tygodni przedłużenia leczenia. W badaniu stosowano zmienne dawkowanie, umożliwiające powolne zwiększanie dawki od 30 mg raz na dobę do maksymalnie 120 mg raz na dobę.¹⁷

Leczenie duloksetyną wykazało statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów zaburzeń lękowych uogólnionych, mierzonych za pomocą właściwej dla tych zaburzeń skali oceny lęku u dzieci i młodzieży PARS (ang. Pediatric Anxiety Rating Scale). Średnia różnica pomiędzy duloksetyną i placebo wynosiła 2,7 punktu (95% CI 1,3-4,0) po 10 tygodniach leczenia. Nie oceniano jednak utrzymywania się tego działania w dłuższym okresie. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w częstości przerywania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych między grupą duloksetyny a grupą placebo w 10-tygodniowej ostrej fazie leczenia.¹⁸

Zarejestrowano przypadki zachowań samobójczych – u dwóch pacjentów, którzy zostali przeniesieni z grupy placebo do grupy duloksetyny po zakończeniu ostrej fazy, obserwowano zachowania samobójcze podczas przyjmowania duloksetyny w fazie przedłużenia leczenia. Nie ustalono jednoznacznego wniosku dotyczącego całkowitego stosunku korzyści do ryzyka w tej grupie wiekowej.¹⁹

Młodzieńczy pierwotny zespół fibromialgii

Przeprowadzono pojedyncze badanie z udziałem dzieci i młodzieży z młodzieńczym pierwotnym zespołem fibromialgii (ang. Juvenile Primary Fibromyalgia Syndrome, JPFS), w którym w grupie leczonej duloksetyną nie odnotowano różnic w porównaniu z grupą placebo w odniesieniu do pierwszorzędowej miary skuteczności. W związku z tym nie ma dowodów na skuteczność duloksetyny w tej grupie pacjentów.²⁰

Badanie to miało charakter randomizowany, podwójnie zaślepiony, kontrolowany placebo z równoległymi grupami i objęło 184 osoby w wieku od 13 do 18 lat (średni wiek 15,53 lat) z JPFS. Trwało ono 13 tygodni z podwójnie ślepą próbą, podczas której pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej duloksetynę w dobowej dawce 30 mg lub 60 mg lub placebo. Duloksetyna nie wykazała skuteczności w zmniejszaniu nasilenia bólu, mierzonego przy użyciu odpowiedzi na pytanie o średnie nasilenie odczuwanego bólu ze skróconego kwestionariusza oceny bólu (ang. Brief Pain Inventory, BPI), który był głównym kryterium oceny skuteczności. Średnia zmiana najmniejszych kwadratów (ang. least squares, LS) w stosunku do wartości początkowej średniej oceny nasilenia bólu w BPI w 13 tygodniu wyniosła -0,97 w grupie placebo, w porównaniu z -1,62 w grupie leczonej duloksetyną 30/60 mg (p = 0,052). Wyniki dotyczące bezpieczeństwa były zgodne z dotychczas znanym profilem bezpieczeństwa duloksetyny.²¹

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań duloksetyny we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych, bólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej oraz zaburzeń lękowych uogólnionych.²²