Właściwości farmakokinetyczne duloksetyny

Duloksetyna (Duloxetine Medical Valley), dostępna w postaci kapsułek dojelitowych twardych w dawkach 90 mg i 120 mg, charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym z wyraźną zmiennością osobniczą. Substancja ta podawana jest w postaci pojedynczego enancjomeru, który podlega intensywnym procesom metabolicznym przy udziale enzymów utleniających, po czym następuje proces sprzęgania. Zmienność farmakokinetyczna duloksetyny waha się w granicach 50-60%, co jest zależne od takich czynników jak płeć, wiek, palenie tytoniu oraz aktywność enzymu CYP2D6.¹

Wchłanianie

Duloksetyna wykazuje dobre właściwości absorpcyjne po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane w ciągu 6 godzin od momentu przyjęcia leku. Całkowita biodostępność po podaniu doustnym waha się w szerokim zakresie od 32% do 80%, ze średnią wartością wynoszącą 50%. Spożywanie pokarmu wydłuża czas potrzebny do osiągnięcia stężenia maksymalnego z 6 do 10 godzin oraz nieznacznie zmniejsza stopień wchłaniania (o około 11%). Te zmiany nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego.²

Dystrybucja

Duloksetyna charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, sięgającym około 96%. Substancja ta wiąże się zarówno z albuminą, jak i z alfa-1-kwaśną glikoproteiną. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, zaburzenia czynności nerek lub wątroby nie mają wpływu na zdolność duloksetyny do wiązania z białkami.³

Metabolizm

Duloksetyna podlega intensywnym procesom metabolicznym, a powstałe metabolity są wydalane głównie z moczem. W biotransformacji duloksetyny uczestniczą dwa główne enzymy z rodziny cytochromu P450: CYP2D6 oraz CYP1A2, które katalizują powstawanie dwóch głównych metabolitów:

• glukuronidu sprzężonego z 4-hydroksyduloksetyną
• siarczanu sprzężonego z 5-hydroksy, 6-metoksyduloksetyną

Badania in vitro wykazały, że metabolity duloksetyny obecne w krwioobiegu nie wykazują aktywności farmakologicznej. Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzono szczegółowych badań farmakokinetycznych u pacjentów z obniżoną aktywnością enzymu CYP2D6, jednak dostępne dane wskazują na podwyższone stężenie duloksetyny we krwi u tych pacjentów.⁴

Eliminacja

Okres półtrwania duloksetyny w organizmie waha się w granicach od 8 do 17 godzin, ze średnią wartością wynoszącą 12 godzin. Po podaniu dożylnym klirens osoczowy duloksetyny mieści się w zakresie od 22 L/h do 46 L/h (średnio 36 L/h). Natomiast po podaniu doustnym pozorny klirens osoczowy duloksetyny jest znacznie bardziej zróżnicowany i wynosi od 33 do 261 L/h (średnio 101 L/h).⁵

Parametry farmakokinetyczne w szczególnych populacjach pacjentów

Różnice związane z płcią

Zaobserwowano istotne różnice w farmakokinetyce duloksetyny pomiędzy mężczyznami a kobietami. U kobiet pozorny klirens osoczowy jest około 50% mniejszy niż u mężczyzn. Pomimo tych różnic, zakresy klirensu nakładają się u obu płci, co sprawia, że różnice te nie są wystarczającym powodem do modyfikacji dawkowania u pacjentek.⁶

Wpływ wieku

Farmakokinetyka duloksetyny wykazuje różnice między kobietami młodymi a kobietami w podeszłym wieku (≥65 lat). U kobiet starszych obserwuje się zwiększenie pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) o około 25% oraz wydłużenie okresu półtrwania o około 25%. Jednakże wielkość tych zmian nie jest na tyle znacząca, aby uzasadniać dostosowanie dawki. Należy jednak zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku, zgodnie z ogólnymi zaleceniami terapeutycznymi.⁷

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (ESRD, ang. End Stage Renal Disease) poddawanych dializie zaobserwowano dwukrotne zwiększenie wartości maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) oraz pola pod krzywą (AUC) duloksetyny w porównaniu z osobami zdrowymi. Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki duloksetyny u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek są ograniczone.⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Choroby wątroby mają istotny wpływ na farmakokinetykę duloksetyny. U pacjentów z chorobą wątroby o umiarkowanym nasileniu (stopnia B według klasyfikacji Childa-Pugha) zaobserwowano następujące zmiany w porównaniu z osobami zdrowymi:

• zmniejszenie pozornego klirensu osoczowego duloksetyny o 79%
• wydłużenie pozornego okresu półtrwania o 2,3 razy
• zwiększenie wartości AUC o 3,7 razy

Nie prowadzono badań farmakokinetyki duloksetyny i jej metabolitów u pacjentów z łagodną lub ciężką niewydolnością wątroby.⁹

Kobiety karmiące piersią

Badania dystrybucji duloksetyny przeprowadzono u 6 kobiet karmiących piersią, będących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Duloksetynę wykryto w mleku matki, a jej stężenie w stanie stacjonarnym stanowiło około jedną czwartą stężenia duloksetyny w osoczu krwi. Ilość duloksetyny przenikającej do mleka matki wynosi około 7 μg/dobę przy stosowaniu dawki 40 mg dwa razy na dobę. Ważną obserwacją jest fakt, że laktacja nie wpływa na farmakokinetykę duloksetyny.¹⁰

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka duloksetyny została zbadana u dzieci w wieku od 7 do 17 lat z dużymi zaburzeniami depresyjnymi, po doustnym podaniu dawki od 20 mg do 120 mg raz na dobę. Badania te opierały się na analizach modelowania populacyjnego z wykorzystaniem danych z 3 badań klinicznych. Wyniki pokazały, że przewidywane stężenia duloksetyny w osoczu w stanie stacjonarnym u dzieci w większości przypadków mieściły się w zakresie wartości stężeń obserwowanych u dorosłych pacjentów.¹¹