Właściwości farmakodynamiczne leku Duexon

Duexon należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki adrenergiczne w połączeniu z kortykosteroidami lub innymi lekami, z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych (kod ATC: R03AK06). Jest to złożony produkt leczniczy zawierający dwie substancje czynne o oddzielnych mechanizmach działania: salmeterol oraz flutykazonu propionian, które wykazują komplementarne działanie terapeutyczne w leczeniu astmy oskrzelowej¹.

Mechanizm działania substancji czynnych

Salmeterol jest wybiórczym, długo działającym agonistą receptorów β2-adrenergicznych, posiadającym długi łańcuch boczny, który wiąże się z miejscem pozareceptorowym. Dzięki tej strukturze molekularnej salmeterol powoduje rozszerzenie oskrzeli trwające znacząco dłużej – przynajmniej 12 godzin – w porównaniu z konwencjonalnymi, krótko działającymi β2-agonistami stosowanymi w zalecanych dawkach².

Flutykazonu propionian podawany wziewnie w zalecanych dawkach wykazuje miejscowe działanie przeciwzapalne w płucach, co prowadzi do zmniejszenia nasilenia objawów oraz częstości zaostrzeń astmy oskrzelowej. Istotną zaletą tej substancji jest wywoływanie mniejszej liczby działań niepożądanych w porównaniu do kortykosteroidów podawanych ogólnoustrojowo³.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne w astmie oskrzelowej

Liczne badania kliniczne potwierdziły skuteczność i bezpieczeństwo stosowania preparatu Duexon w leczeniu astmy oskrzelowej. Jedno z kluczowych badań – badanie GOAL (Gaining Optimal Asthma ControL) – trwało 12 miesięcy i objęło 3416 pacjentów dorosłych i młodzieży z przewlekłą astmą oskrzelową. Głównym celem badania było porównanie bezpieczeństwa i skuteczności terapii skojarzonej salmeterol + flutykazon z monoterapią flutykazonu propionianem oraz ocena możliwości osiągnięcia określonych celów terapeutycznych⁴.

Protokół badania GOAL zakładał zwiększanie dawek leków co 12 tygodni aż do osiągnięcia pełnej kontroli astmy lub do osiągnięcia najwyższej dopuszczalnej dawki badanego leku. Kluczowym wnioskiem z badania było wykazanie, że kontrolę astmy uzyskano u większej liczby pacjentów stosujących leczenie skojarzone salmeterol + flutykazon w porównaniu z monoterapią kortykosteroidem wziewnym. Co istotne, kontrola choroby została osiągnięta przy stosowaniu mniejszej dawki kortykosteroidu⁵.

Kolejną istotną korzyścią z terapii skojarzonej było szybsze osiągnięcie dobrej kontroli astmy. Mediana czasu do osiągnięcia pierwszego tygodnia dobrej kontroli astmy u 50% pacjentów wynosiła zaledwie 16 dni w przypadku leczenia skojarzonego salmeterol + flutykazon, podczas gdy w grupie stosującej wziewny kortykosteroid w monoterapii było to 37 dni. U pacjentów nie stosujących wcześniej steroidów wziewnych, czas do uzyskania tygodnia dobrej kontroli astmy wynosił 16 dni w przypadku leczenia skojarzonego w porównaniu do 23 dni w przypadku monoterapii kortykosteroidem wziewnym⁶.

Definicje kontroli astmy w badaniach klinicznych

W badaniach klinicznych zastosowano ściśle określone kryteria oceny kontroli astmy:

• Dobra kontrola astmy (WC – Well Controlled): 2 lub mniej dni w tygodniu z objawami o wyniku większym niż 1 wg punktacji objawów (wynik 1 określa się jako „objawy występujące przez jeden krótki okres w ciągu dnia”), stosowanie krótko działającego β2-mimetyku (SABA) przez 2 dni lub mniej i nie więcej niż 4 razy w tygodniu, 80% lub więcej wartości należnej porannego szczytowego przepływu wydechowego, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń i bez objawów niepożądanych zmuszających do zmiany leczenia⁷.
• Pełna kontrola astmy (TC – Totally Controlled): całkowity brak objawów, bez stosowania SABA, 80% lub więcej wartości należnej porannego szczytowego przepływu wydechowego, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń i bez objawów niepożądanych zmuszających do zmiany leczenia⁸.

Wyniki badania GOAL – odsetek pacjentów osiągających kontrolę astmy

WKS – wziewny kortykosteroid; SABA – krótko działający β2-mimetyk; BDP – beklometazon; FP – flutykazonu propionian⁹

Wyniki badania GOAL sugerują, że produkt zawierający salmeterol + flutykazon o mocy 50 mikrogramów + 100 mikrogramów, stosowany dwa razy na dobę, może być rozważany jako początkowe leczenie podtrzymujące u pacjentów z umiarkowaną, przewlekłą astmą, dla których szybka kontrola astmy jest istotnym celem terapeutycznym¹⁰.

Bezpieczeństwo stosowania podwójnej dawki salmeterolu z flutykazonem

W podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu z udziałem 318 dorosłych pacjentów (≥18 lat) z astmą przewlekłą oceniano bezpieczeństwo stosowania oraz tolerancję podwójnej dawki salmeterolu + flutykazonu (dwie inhalacje dwa razy na dobę) przez okres 2 tygodni. Badanie wykazało, że stosowanie podwójnej dawki salmeterolu + flutykazonu przez 14 dni powodowało jedynie nieznaczne zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem beta-agonisty:¹¹

• drżenia mięśni: 1 pacjent (1%) vs 0 w grupie kontrolnej
• kołatanie serca: 6 pacjentów (3%) vs 1 (<1%) w grupie kontrolnej
• skurcze mięśni: 6 pacjentów (3%) vs 1 (<1%) w grupie kontrolnej

Częstość występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem wziewnych kortykosteroidów była porównywalna między grupami:¹²

• grzybica jamy ustnej: 6 pacjentów (6%) vs 16 (8%) w grupie kontrolnej
• chrypka: 2 pacjentów (2%) vs 4 (2%) w grupie kontrolnej

Nieznaczne zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem beta-agonisty powinno być brane pod uwagę, jeśli lekarz rozważa podwojenie dawki salmeterolu + flutykazonu u dorosłych pacjentów wymagających dodatkowego, krótkiego (do 14 dni) leczenia kortykosteroidami¹³.

Badanie SMART – bezpieczeństwo stosowania salmeterolu

Jednym z istotnych badań oceniających bezpieczeństwo salmeterolu było wieloośrodkowe badanie kliniczne SMART (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial). To 28-tygodniowe badanie przeprowadzone w USA oceniało bezpieczeństwo stosowania salmeterolu w porównaniu do placebo, dodawanych do standardowego leczenia u dorosłych i młodzieży. Badanie nie wykazało znaczących różnic w pierwszorzędowym punkcie końcowym (łączna liczba zgonów związanych z układem oddechowym wraz z liczbą stanów zagrożenia życia związanych z układem oddechowym). Jednakże zaobserwowano statystycznie istotne zwiększenie liczby zgonów z powodu astmy u pacjentów otrzymujących salmeterol (13 zgonów na 13176 pacjentów) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (3 zgony na 13179 pacjentów)¹⁴.

Warto podkreślić, że badanie SMART nie zostało zaprojektowane w celu oceny wpływu jednoczesnego stosowania kortykosteroidów wziewnych, a jedynie 47% uczestników zgłaszało stosowanie wziewnych kortykosteroidów przed rozpoczęciem badania¹⁵.

Porównanie skuteczności i bezpieczeństwa kombinacji salmeterolu z flutykazonu propionianem vs monoterapia flutykazonu propionianem

Przeprowadzono dwa wieloośrodkowe badania trwające 26 tygodni, porównujące skuteczność i bezpieczeństwo stosowania salmeterolu w połączeniu z flutykazonu propionianem (salmeterol-FP) z flutykazonu propionianem w monoterapii (FP). Pierwsze badanie (AUSTRI) przeprowadzono u dorosłych i młodzieży, drugie (VESTRI) u dzieci w wieku 4 do 11 lat. Do obu badań włączono pacjentów z umiarkowaną lub ciężką przewlekłą astmą, których w przeszłości hospitalizowano z powodu astmy lub u których występowały zaostrzenia astmy w poprzednim roku¹⁶.

Podstawowym celem obu badań było ustalenie, czy dodanie długo działającego beta-adrenolityka (LABA) do wziewnego kortykosteroidu (WKS) było nie gorsze („non-inferiority”) niż stosowanie samego WKS w odniesieniu do ryzyka wystąpienia ciężkich zdarzeń związanych z astmą (hospitalizacja, intubacja i zgon)¹⁷.

Dodatkowym celem tych badań była ocena, czy leczenie skojarzone WKS+LABA (salmeterol-FP) było skuteczniejsze od monoterapii WKS (FP) w odniesieniu do ciężkiego zaostrzenia astmy. Ciężkie zaostrzenie astmy zdefiniowano jako pogorszenie astmy wymagające stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów przez co najmniej 3 dni, hospitalizacji lub wizyty w ambulatoryjnym oddziale ratunkowym z powodu astmy wymagającej podania kortykosteroidów ogólnoustrojowych¹⁸.

W badaniach AUSTRI i VESTRI wzięło udział odpowiednio 11679 i 6208 pacjentów. W obu badaniach z powodzeniem osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa – potwierdzono, że stosowanie salmeterol-FP było nie gorsze niż stosowanie FP w monoterapii pod względem bezpieczeństwa („non-inferiority”)¹⁹.

Wyniki badań AUSTRI i VESTRI – ciężkie działania niepożądane związane z astmą

ᵃ Jeśli uzyskany 95% przedział ufności dla oszacowanego ryzyka względnego wynosił mniej niż 2,0, to „non-inferiority” zostało potwierdzone.
ᵇ Jeśli uzyskany 95% przedział ufności dla oszacowanego ryzyka względnego wynosił mniej niż 2,675, to „non-inferiority” zostało potwierdzone.²⁰

W obu badaniach osiągnięto również drugorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności – skrócenie czasu do pierwszego zaostrzenia astmy w przypadku stosowania salmeterolu w połączeniu z flutykazonu propionianem w porównaniu do stosowania flutykazonu propionianu w monoterapii. Należy jednak zaznaczyć, że istotność statystyczną osiągnięto tylko w badaniu AUSTRI²¹.

Częstotliwość zaostrzeń astmy w badaniach AUSTRI i VESTRI

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzone badania kliniczne dostarczyły dowodów na skuteczność stosowania salmeterolu w skojarzeniu z flutykazonu propionianem u dzieci. W badaniu SAM101667, obejmującym 158 dzieci w wieku od 6 do 16 lat z objawami astmy, wykazano, że terapia skojarzona salmeterolu z flutykazonu propionianem jest równie skuteczna w kontroli objawów i poprawie funkcji płuc, jak podwojenie dawki propionianu flutykazonu w monoterapii. Należy jednak zaznaczyć, że badanie to nie oceniało wpływu terapii na częstość występowania zaostrzeń astmy²².

W kolejnym randomizowanym badaniu z udziałem 428 dzieci w wieku od 4 do 11 lat porównywano stosowanie salmeterolu z flutykazonu propionianem w inhalatorze Dysk (DISCUS) (50 mikrogramów + 100 mikrogramów, jedna inhalacja dwa razy na dobę) z kombinacją salmeterolu z flutykazonu propionianem podawanym w inhalatorze aerozolowym (MDI) (25 mikrogramów + 50 mikrogramów, dwie inhalacje dwa razy dobę) przez 12 tygodni. Badanie wykazało porównywalną skuteczność obu metod podawania leku. Skorygowana średnia zmiana od wartości początkowej w średniej szczytowego przepływu wydechowego mierzonego rano w okresie 1-12 tygodni wyniosła 37,7 l/min w grupie DISCUS i 38,6 l/min w grupie MDI. W obu grupach zaobserwowano również poprawę w zakresie konieczności stosowania leku doraźnego oraz liczby dni i nocy wolnych od objawów²³.

Bezpieczeństwo stosowania podczas ciąży

Aby ocenić bezpieczeństwo stosowania produktów zawierających flutykazonu propionian w leczeniu astmy podczas ciąży, przeprowadzono obserwacyjne, epidemiologiczne, retrospektywne badanie kohortowe wykorzystujące elektroniczną dokumentację medyczną z Wielkiej Brytanii. Celem badania była ocena ryzyka wystąpienia dużych wrodzonych wad rozwojowych (Major Congenital Malformations, MCMs) po wziewnej ekspozycji na flutykazonu propionian w monoterapii lub w skojarzeniu z salmeterolem (salmeterol-FP) w pierwszym trymestrze ciąży, w porównaniu do wziewnych kortykosteroidów niezawierających flutykazonu propionianu²⁴.

W badanej kohorcie zidentyfikowano 5362 ciąże narażone na wziewne kortykosteroidy w pierwszym trymestrze, wśród których zdiagnozowano 131 przypadków dużych wad wrodzonych (MCMs). Spośród tej grupy, 1612 ciąż (30%) było narażonych na flutykazonu propionian lub salmeterol-FP, a u 42 z tych dzieci zdiagnozowano MCMs²⁵.

Skorygowany iloraz szans dla zdiagnozowania MCMs w ciągu roku wynosił:

• 1,1 (95% CI: 0,5 – 2,3) dla kobiet z astmą umiarkowaną narażonych na flutykazonu propionian w porównaniu do narażonych na wziewny kortykosteroid niezawierający flutykazonu propionianu
• 1,2 (95% CI: 0,7 – 2,0) dla kobiet z ciężką astmą narażonych na flutykazonu propionian w porównaniu do narażonych na wziewny kortykosteroid niezawierający flutykazonu propionianu²⁶

Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w ryzyku MCMs po narażeniu w pierwszym trymestrze na flutykazonu propionian w monoterapii w porównaniu do skojarzonego leczenia salmeterolem z flutykazonu propionianem²⁷.

Bezwzględne ryzyko MCM dla całego przekroju ciężkości astmy wynosiło od 2,0 do 2,9 na 100 ciąż narażonych na flutykazonu propionian, co jest porównywalne z wynikami badań 15840 ciąż z bazy danych General Practice Research Database, w czasie których nie stosowano leczenia jak w astmie (2,8 zdarzeń MCM na 100 ciąż)²⁸.