Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych

Produkt leczniczy Duexon, dostępny w trzech mocach (25 μg + 50 μg, 25 μg + 125 μg oraz 25 μg + 250 μg)/dawkę odmierzoną w postaci aerozolu inhalacyjnego zawiesiny, zawiera dwie substancje czynne: salmeterol (w postaci ksynafonianu) oraz flutykazonu propionian. Podczas jednoczesnego podawania wziewnego tych substancji, ich właściwości farmakokinetyczne pozostają zbliżone do obserwowanych przy podawaniu każdej z nich oddzielnie. Z tego względu ocenę farmakokinetyki można przeprowadzić dla każdego składnika osobno.¹

Farmakokinetyka salmeterolu

Salmeterol działa miejscowo w płucach, co oznacza, że stężenia tej substancji w osoczu nie są miarodajnym wskaźnikiem działania terapeutycznego. Istotnym wyzwaniem jest oznaczenie stężenia salmeterolu w osoczu ze względu na bardzo niskie wartości (około 200 pikogramów/ml lub mniej) podczas stosowania wziewnego w dawkach terapeutycznych. Z powodu tych trudności technicznych, dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych salmeterolu są ograniczone.²

Farmakokinetyka flutykazonu propionianu

Biodostępność i wchłanianie

Biodostępność całkowita flutykazonu propionianu po jednorazowym podaniu wziewnym u zdrowych osób wynosi około 5-11% dawki nominalnej, przy czym wartość ta jest zależna od typu użytego inhalatora. Warto zaznaczyć, że u pacjentów z astmą obserwuje się mniejszą ekspozycję ogólnoustrojową na wziewnie stosowany flutykazonu propionian.³

Wchłanianie ogólnoustrojowe flutykazonu propionianu przebiega głównie poprzez płuca. Proces ten charakteryzuje się początkowo szybką absorpcją, która następnie przechodzi w fazę powolną. Pozostała część podanej wziewnie dawki jest połykana i trafia do przewodu pokarmowego, jednak ekspozycja ogólnoustrojowa w tym przypadku jest minimalna (poniżej 1%) ze względu na słabą rozpuszczalność leku w wodzie oraz intensywny metabolizm pierwszego przejścia. Istotnym aspektem farmakokinetyki flutykazonu propionianu jest liniowa zależność między dawką leku a ekspozycją ogólnoustrojową.⁴

Dystrybucja i wiązanie z białkami

Flutykazonu propionian charakteryzuje się dużym klirensem osoczowym (1150 ml/min), znaczną objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym (około 300 l) oraz okresem półtrwania wynoszącym około 8 godzin.⁵ Substancja ta wiąże się z białkami osocza w 91%.⁶

Metabolizm i eliminacja

Flutykazonu propionian jest szybko usuwany z krążenia ogólnoustrojowego. Główną drogą eliminacji jest metabolizm do nieaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego, reakcja ta jest katalizowana przez izoenzym 3A4 cytochromu P450. W kale wykryto również inne, niezidentyfikowane metabolity.⁷

Klirens nerkowy flutykazonu propionianu jest pomijalny. Mniej niż 5% dawki jest wydalane z moczem, głównie w postaci metabolitów. Większość dawki wydala się z kałem, zarówno w formie metabolitów, jak i niezmienionego leku.⁸

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono ocenę farmakokinetyczną 21-dniowego leczenia z zastosowaniem preparatów zawierających salmeterol i flutykazonu propionian u 31 dzieci w wieku od 4 do 11 lat z łagodną astmą. Badania obejmowały trzy schematy podawania:⁹

• Salmeterol + flutykazonu propionian w postaci aerozolu inhalacyjnego o mocy (25 μg + 50 μg)/dawkę inhalacyjną (dwie inhalacje dwa razy na dobę, bez komory inhalacyjnej)
• Salmeterol + flutykazonu propionian w postaci aerozolu inhalacyjnego o mocy (25 μg + 50 μg)/dawkę inhalacyjną (dwie inhalacje dwa razy na dobę, z komorą inhalacyjną)
• Salmeterol + flutykazonu propionian o mocy (50 μg + 100 μg)/dawkę inhalacyjną w postaci proszku podawanego przy pomocy inhalatora typu dysk (1 inhalacja dwa razy na dobę)

Ekspozycja ogólnoustrojowa na salmeterol

Ekspozycja ogólnoustrojowa na salmeterol była zbliżona we wszystkich trzech schematach podawania i wynosiła:¹⁰

Ekspozycja ogólnoustrojowa na flutykazonu propionian

W przypadku flutykazonu propionianu, ekspozycja ogólnoustrojowa wykazywała różnice w zależności od sposobu podania.¹¹

Ekspozycja ogólnoustrojowa na flutykazonu propionian była podobna w przypadku stosowania aerozolu inhalacyjnego z komorą inhalacyjną oraz proszku do inhalacji, natomiast była znacząco niższa przy stosowaniu aerozolu inhalacyjnego bez komory inhalacyjnej. Wyniki te wskazują na istotny wpływ sposobu podania na biodostępność flutykazonu propionianu u dzieci i młodzieży.¹²