Właściwości farmakodynamiczne leku Duexon

Duexon należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki adrenergiczne w połączeniu z kortykosteroidami lub innymi lekami, z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych (kod ATC: R03AK06). Produkt leczniczy zawiera dwie substancje czynne: salmeterol (w postaci ksynafonianu) oraz flutykazonu propionian, które działają poprzez odmienne mechanizmy farmakologiczne, wzajemnie uzupełniające się w kontrolowaniu astmy oskrzelowej.¹

Mechanizm działania substancji czynnych

Salmeterol jest wybiórczym, długo działającym agonistą receptorów β2-adrenergicznych, charakteryzującym się długim łańcuchem bocznym, który wiąże się z miejscem pozareceptorowym. Ta unikalna struktura chemiczna odpowiada za przedłużone działanie bronchodylatacyjne, trwające co najmniej 12 godzin, w przeciwieństwie do krótko działających β2-agonistów stosowanych w standardowych dawkach.²

Flutykazonu propionian podawany drogą wziewną w zalecanych dawkach wykazuje miejscowe działanie przeciwzapalne w obrębie płuc. Efektem tego działania jest zmniejszenie nasilenia objawów astmy oraz redukcja częstości zaostrzeń choroby. Co istotne, kortykosteroid wziewny wywołuje mniej działań niepożądanych w porównaniu do kortykosteroidów podawanych ogólnoustrojowo.³

Skuteczność kliniczna w astmie oskrzelowej

Badanie GOAL

Kluczowym badaniem klinicznym dla oceny skuteczności leku Duexon było 12-miesięczne badanie GOAL (Gaining Optimal Asthma ControL), przeprowadzone z udziałem 3416 pacjentów dorosłych i młodzieży z przewlekłą astmą oskrzelową. Badanie to miało na celu porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania terapii skojarzonej salmeterol + flutykazon z monoterapią wziewnym kortykosteroidem (propionianem flutykazonu). Protokół badania zakładał stopniowe zwiększanie dawek leków co 12 tygodni, aż do osiągnięcia pełnej kontroli astmy lub maksymalnej dopuszczalnej dawki leku.⁴

Wyniki badania GOAL wykazały istotne korzyści terapii skojarzonej:

• Większy odsetek pacjentów uzyskał kontrolę astmy przy stosowaniu leczenia skojarzonego salmeterol + flutykazon w porównaniu z monoterapią kortykosteroidem wziewnym⁵
• Kontrola astmy została osiągnięta przy zastosowaniu mniejszej dawki kortykosteroidu⁶
• Dobra kontrola astmy została osiągnięta szybciej – czas do osiągnięcia pierwszego tygodnia dobrej kontroli astmy u 50% pacjentów wynosił 16 dni w przypadku leczenia skojarzonego salmeterol + flutykazon, w porównaniu do 37 dni w grupie stosującej wziewny kortykosteroid w monoterapii⁷
• U pacjentów nie stosujących wcześniej steroidów, czas do uzyskania tygodnia dobrej kontroli astmy wynosił 16 dni w przypadku leczenia skojarzonego salmeterol + flutykazon, w porównaniu do 23 dni w przypadku leczenia wziewnym kortykosteroidem⁸

Wyniki badania GOAL – odsetek pacjentów z kontrolą astmy

WKS – wziewny kortykosteroid; SABA – krótko działający β2-mimetyk; BDP – beklometazon; FP – flutykazonu propionian

* dobra kontrola astmy (WC – Well Controlled): 2 lub mniej dni w tygodniu z objawami o wyniku większym niż 1 wg punktacji objawów (w punktacji objawów wynik 1 określa się jako „objawy występujące przez jeden krótki okres w ciągu dnia”), stosowanie SABA w ciągu 2 dni lub mniej i nie więcej niż 4 razy w tygodniu, 80% lub więcej wartości należnej porannego szczytowego przepływu wydechowego, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń i bez objawów niepożądanych zmuszających do zmiany leczenia

** pełna kontrola astmy (TC – Totally Controlled): bez objawów, bez stosowania SABA, 80% lub więcej wartości należnej porannego szczytowego przepływu wydechowego, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń i bez objawów niepożądanych zmuszających do zmiany leczenia⁹

Na podstawie wyników badania GOAL można rozważyć zastosowanie produktu zawierającego salmeterol + flutykazon o mocy 50 mikrogramów + 100 mikrogramów, stosowanego dwa razy na dobę jako początkowe leczenie podtrzymujące u pacjentów z umiarkowaną, przewlekłą astmą, u których szybka kontrola astmy jest istotnym celem terapeutycznym.¹⁰

Badanie bezpieczeństwa podwójnej dawki

W randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu z udziałem 318 pacjentów w wieku ≥18 lat z astmą przewlekłą oceniano bezpieczeństwo i tolerancję stosowania podwójnej dawki salmeterolu + flutykazonu (dwie inhalacje dwa razy na dobę) przez okres 2 tygodni. Badanie wykazało, że podwojenie dawki powodowało nieznaczne zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych charakterystycznych dla β2-agonistów, takich jak:<sup data-drug="Duexon" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu dwóch równoległych grup, z udziałem 318 pacjentów w wieku 18 lat i starszych z astmą przewlekłą oceniano bezpieczeństwo stosowania i tolerancję dwóch inhalacji salmeterolu + flutykazonu dwa razy na dobę (podwójna dawka) przez 2 tygodnie. Badanie wykazało, że stosowanie podwójnej dawki salmeterolu + flutykazonu (każdej z dostępnych mocy) przez 14 dni powodowało nieznaczne zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem beta-agonisty (drżenia mięśni: 1 pacjent [1%] vs 0, kołatanie serca: 6 [3%] vs 1 [<1%], skurcze mięśni: 6 [3%] vs 1 [11

• Drżenia mięśni: 1 pacjent (1%) w porównaniu do 0 pacjentów w grupie standardowej dawki
• Kołatanie serca: 6 pacjentów (3%) w porównaniu do 1 pacjenta (<1%) w grupie standardowej dawki
• Skurcze mięśni: 6 pacjentów (3%) w porównaniu do 1 pacjenta (<1%) w grupie standardowej dawki

Jednocześnie częstość działań niepożądanych związanych ze stosowaniem wziewnych kortykosteroidów była podobna w obu grupach:

• Grzybica jamy ustnej: 6 pacjentów (6%) przy podwójnej dawce vs 16 pacjentów (8%) przy standardowej dawce
• Chrypka: 2 pacjentów (2%) przy podwójnej dawce vs 4 pacjentów (2%) przy standardowej dawce

Te niewielkie zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem β2-agonisty powinno być brane pod uwagę przez lekarza rozważającego podwojenie dawki salmeterolu + flutykazonu u dorosłych pacjentów wymagających dodatkowego, krótkotrwałego (do 14 dni) leczenia kortykosteroidami.¹²

Badanie SMART

Wieloośrodkowe badanie kliniczne SMART (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial) przeprowadzone w USA trwało 28 tygodni i obejmowało dorosłych i młodzież. Jego celem była ocena bezpieczeństwa stosowania salmeterolu w porównaniu do placebo dodawanego do standardowego leczenia astmy. Nie wykazano znaczących różnic w pierwszorzędowym punkcie końcowym, czyli łącznej liczbie zgonów związanych z układem oddechowym wraz z liczbą stanów zagrożenia życia powiązanych z układem oddechowym. Jednakże odnotowano istotne statystycznie zwiększenie liczby zgonów z powodu astmy u pacjentów otrzymujących salmeterol (13 zgonów na 13176 pacjentów) w porównaniu do grupy placebo (3 zgony na 13179 pacjentów).¹³

Należy zaznaczyć, że badanie SMART nie zostało zaprojektowane w celu oceny wpływu jednoczesnego stosowania kortykosteroidów wziewnych, a jedynie 47% uczestników zgłaszało stosowanie wziewnych kortykosteroidów przed włączeniem do badania.¹⁴

Badania AUSTRI i VESTRI

W celu porównania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania połączenia salmeterolu z flutykazonu propionianem w stosunku do monoterapii flutykazonu propionianem przeprowadzono dwa 26-tygodniowe, wieloośrodkowe badania: badanie AUSTRI (dorośli i młodzież) oraz badanie VESTRI (dzieci w wieku 4-11 lat). W obu badaniach uczestniczyli pacjenci z umiarkowaną lub ciężką astmą przewlekłą, których w przeszłości hospitalizowano z powodu astmy lub u których występowały zaostrzenia w poprzednim roku.¹⁵

Głównym celem badań było sprawdzenie, czy dodanie długo działającego β2-agonisty (LABA) do kortykosteroidu wziewnego (terapia salmeterol-FP) nie jest gorsze pod względem bezpieczeństwa (zasada „non-inferiority”) od monoterapii flutykazonu propionianem (FP) w odniesieniu do ryzyka ciężkich zdarzeń związanych z astmą (hospitalizacja, intubacja, zgon). Drugorzędowym celem była ocena, czy terapia skojarzona jest skuteczniejsza niż monoterapia w zapobieganiu ciężkim zaostrzeniom astmy.¹⁶

Do badania AUSTRI włączono łącznie 11 679 pacjentów, a do badania VESTRI 6 208 pacjentów. W obu badaniach osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy bezpieczeństwa – potwierdzono, że połączenie salmeterol-FP było nie gorsze („non-inferiority”) niż stosowanie samego FP.¹⁷

Ciężkie działania niepożądane związane z astmą w badaniach AUSTRI i VESTRI

^a jeśli uzyskany 95% przedział ufności dla oszacowanego ryzyka względnego wynosił mniej niż 2,0, to „non-inferiority” zostało potwierdzone

^b jeśli uzyskany 95% przedział ufności dla oszacowanego ryzyka względnego wynosił mniej niż 2,675, to „non-inferiority” zostało potwierdzone¹⁸

W obu badaniach osiągnięto także drugorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności – wykazano skrócenie czasu do pierwszego zaostrzenia astmy w grupie stosującej salmeterol w połączeniu z flutykazonu propionianem w porównaniu do grupy otrzymującej flutykazonu propionian w monoterapii. Jednakże tylko w badaniu AUSTRI różnica ta była istotna statystycznie.¹⁹

Zaostrzenia astmy w badaniach AUSTRI i VESTRI

²⁰

Badania w populacji pediatrycznej

W badaniu SAM101667 przeprowadzonym u 158 dzieci w wieku 6-16 lat z objawami astmy wykazano, że stosowanie salmeterolu w skojarzeniu z flutykazonu propionianem jest równie skuteczne w kontroli objawów i poprawie czynności płuc jak podwojenie dawki flutykazonu propionianu. Badanie to nie było jednak zaprojektowane do oceny wpływu leczenia na częstość występowania zaostrzeń astmy.²¹

Przeprowadzono także randomizowane badanie u dzieci w wieku 4-11 lat (n=428), w którym porównywano salmeterol z flutykazonu propionianem w inhalatorze Dysk (DISCUS) (50 mikrogramów + 100 mikrogramów, jedna inhalacja dwa razy na dobę) z salmeterolem w skojarzeniu z flutykazonu propionianem (25 mikrogramów + 50 mikrogramów) w inhalatorze aerozolowym (MDI) (dwie inhalacje dwa razy dobę). Badanie trwało 12 tygodni i wykazało, że:²²

• Skorygowana średnia zmiana od wartości początkowej w średniej szczytowego przepływu wydechowego mierzonego rano w ciągu 1-12 tygodni wyniosła 37,7 l/min w grupie DISCUS i 38,6 l/min w grupie MDI²³
• W obu grupach zaobserwowano podobną poprawę w zakresie zmniejszenia konieczności stosowania leku doraźnego oraz zwiększenia liczby dni i nocy bez objawów astmy²⁴

Stosowanie flutykazonu propionianu w leczeniu astmy w czasie ciąży

Przeprowadzono obserwacyjne, epidemiologiczne, retrospektywne badanie kohortowe z wykorzystaniem elektronicznej dokumentacji medycznej z Wielkiej Brytanii. Jego celem była ocena ryzyka wystąpienia dużych wrodzonych wad rozwojowych (Major Congenital Malformations, MCM) po ekspozycji na wziewny flutykazonu propionian w monoterapii lub w połączeniu z salmeterolem w pierwszym trymestrze ciąży. Grupę porównawczą stanowiły pacjentki stosujące wziewne kortykosteroidy niezawierające flutykazonu propionianu. W badaniu nie stosowano porównania z placebo.²⁵

Analizie poddano 5362 ciąże, w których kobiety z astmą były narażone na wziewne kortykosteroidy w pierwszym trymestrze. W tej grupie zdiagnozowano 131 przypadków dużych wrodzonych wad rozwojowych. Spośród wszystkich pacjentek, 1612 (30%) było eksponowanych na flutykazonu propionian lub salmeterol-FP, z czego u 42 noworodków zdiagnozowano duże wady wrodzone.²⁶

Skorygowany iloraz szans dla zdiagnozowania dużych wrodzonych wad rozwojowych w ciągu pierwszego roku życia wynosił:

• 1,1 (95% CI: 0,5-2,3) dla kobiet z astmą umiarkowaną narażonych na flutykazonu propionian w porównaniu do narażonych na wziewny kortykosteroid niezawierający flutykazonu propionianu²⁷
• 1,2 (95% CI: 0,7-2,0) dla kobiet z ciężką astmą narażonych na flutykazonu propionian w porównaniu do narażonych na wziewny kortykosteroid niezawierający flutykazonu propionianu²⁸

Nie stwierdzono różnic w ryzyku wystąpienia dużych wrodzonych wad rozwojowych po narażeniu w pierwszym trymestrze na flutykazonu propionian w monoterapii w porównaniu do stosowania salmeterolu z flutykazonu propionianem.²⁹

Bezwzględne ryzyko wystąpienia dużych wrodzonych wad rozwojowych dla wszystkich stopni ciężkości astmy wynosiło od 2,0 do 2,9 na 100 ciąż narażonych na flutykazonu propionian. Wartość ta jest porównywalna z wynikami badań obejmujących 15 840 ciąż u kobiet niestosujących leczenia astmy w bazie danych General Practice Research Database, gdzie częstość występowania dużych wrodzonych wad rozwojowych wynosiła 2,8 na 100 ciąż.³⁰