Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkt leczniczy Duexon (salmeterol + flutykazonu propionian) ze względu na zawarte w nim substancje czynne może wchodzić w interakcje z różnymi grupami leków, co może wpływać na skuteczność terapii oraz profil bezpieczeństwa. Interakcje te dotyczą zarówno składnika β2-adrenergicznego (salmeterolu), jak i kortykosteroidowego (flutykazonu propionianu).¹

Interakcje związane z salmeterolem

Leki β-adrenolityczne mogą znacząco osłabiać lub antagonizować działanie salmeterolu. Dlatego stosowanie leków wybiórczo, jak i niewybiórczo blokujących receptory β-adrenergiczne nie jest zalecane u pacjentów z astmą oskrzelową, chyba że istnieją inne istotne wskazania kliniczne do ich zastosowania.²

Jednoczesne stosowanie innych leków działających na receptory β-adrenergiczne może potencjalnie prowadzić do efektu addycyjnego, zwiększając ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.³

Stosowanie β2-agonistów może powodować potencjalnie ciężką hipokaliemię. Szczególną ostrożność należy zachować w ostrych, ciężkich przypadkach astmy, kiedy to ryzyko hipokaliemii może być zwiększone przez jednoczesne leczenie pochodnymi ksantyny, steroidami oraz lekami moczopędnymi.⁴

Interakcje z silnymi inhibitorami CYP3A4 – salmeterol

W badaniu klinicznym wykazano, że jednoczesne podawanie ketokonazolu (400 mg raz na dobę, doustnie) i salmeterolu (50 mikrogramów dwa razy na dobę, wziewnie) przez 7 dni u 15 zdrowych osób powodowało znaczne zwiększenie stężenia salmeterolu w surowicy – 1,4-krotne zwiększenie Cmax i aż 15-krotne zwiększenie AUC. Może to prowadzić do zwiększonej częstości występowania ogólnoustrojowych działań niepożądanych salmeterolu, takich jak wydłużenie odstępu QTc czy kołatanie serca.⁵

W trakcie tego badania nie zaobserwowano istotnych klinicznie zmian ciśnienia tętniczego krwi, częstości bicia serca, stężenia glukozy i stężenia potasu we krwi. Jednoczesne podawanie z ketokonazolem nie powodowało wydłużenia okresu półtrwania salmeterolu ani nie zwiększyło jego kumulacji po podaniu wielokrotnym.⁶

Należy unikać jednoczesnego stosowania salmeterolu z ketokonazolem, chyba że korzyści przeważają nad potencjalnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych salmeterolu. Podobne ryzyko interakcji dotyczy prawdopodobnie również innych silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak itrakonazol, telitromycyna czy rytonawir.⁷

Interakcje z inhibitorami CYP3A4 o umiarkowanej sile działania – salmeterol

Jednoczesne podawanie erytromycyny (500 mg trzy razy na dobę, doustnie) i salmeterolu (50 mikrogramów dwa razy na dobę, wziewnie) przez 6 dni u 15 zdrowych osób powodowało niewielkie, statystycznie nieistotne zwiększenie ekspozycji na salmeterol (1,4-krotne zwiększenie Cmax i 1,2-krotne zwiększenie AUC). Taka interakcja nie wiązała się z wystąpieniem ciężkich działań niepożądanych.⁸

Interakcje związane z flutykazonu propionianem

W normalnych warunkach po podaniu wziewnym, stężenie flutykazonu propionianu w osoczu krwi jest niewielkie z powodu nasilonego metabolizmu pierwszego przejścia oraz dużego klirensu osoczowego, zależnego od cytochromu CYP3A4 w jelicie i wątrobie. Z tego powodu istotne klinicznie interakcje flutykazonu propionianu są mało prawdopodobne.⁹

Badania interakcji flutykazonu propionianu podawanego donosowo zdrowym ochotnikom wykazały, że rytonawir (bardzo silny inhibitor izoenzymu cytochromu CYP3A4) podawany w dawce 100 mg dwa razy na dobę zwiększa kilkaset razy stężenie flutykazonu propionianu w osoczu, prowadząc do znaczącego zmniejszenia stężenia kortyzolu w surowicy. Chociaż brak jest szczegółowych danych dotyczących tej interakcji dla flutykazonu propionianu podawanego wziewnie, należy oczekiwać podobnego znacznego zwiększenia jego stężenia w osoczu.¹⁰

Odnotowano przypadki zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy przy jednoczesnym stosowaniu flutykazonu z rytonawirem. Z tego powodu należy unikać takiego połączenia leków, chyba że potencjalna korzyść przewyższa ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych glikokortykosteroidów.¹¹

W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników ketokonazol (niewiele słabszy od rytonawiru inhibitor CYP3A) spowodował zwiększenie ekspozycji na flutykazonu propionian o 150% po podaniu wziewnym pojedynczej dawki. Skutkowało to większym zmniejszeniem stężenia kortyzolu w osoczu w porównaniu do podania samego flutykazonu propionianu.¹²

Jednoczesne stosowanie flutykazonu propionianu z innymi silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak itrakonazol i produktami leczniczymi zawierającymi kobicystat, oraz inhibitorami CYP3A o umiarkowanej sile działania, takimi jak erytromycyna, może również prowadzić do zwiększenia ekspozycji ogólnoustrojowej na flutykazonu propionian i ryzyka ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Należy unikać łączenia tych leków, chyba że korzyść przewyższa zwiększone ryzyko działań niepożądanych związanych ze stosowaniem glikokortykosteroidów. W przypadku konieczności zastosowania takiego połączenia pacjenta należy monitorować pod kątem wystąpienia ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów.¹³

Interakcje z alkoholem

Chociaż bezpośrednie badania interakcji produktu leczniczego Duexon z alkoholem nie zostały opisane w charakterystyce produktu leczniczego, należy mieć na uwadze potencjalne interakcje farmakodynamiczne. Alkohol może nasilać działanie supresyjne na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza wywierane przez glikokortykosteroidy, zwłaszcza przy długotrwałym stosowaniu obydwu substancji. Może to teoretycznie zwiększać ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych flutykazonu propionianu.

Ponadto, alkohol może wpływać na receptory adrenergiczne, co może potencjalnie modyfikować działanie salmeterolu. Spożywanie alkoholu może także obniżać próg drgawkowy i zwiększać ryzyko kardiotoksyczności, szczególnie u pacjentów z chorobami współistniejącymi.

Z ostrożności klinicznej zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas terapii produktem leczniczym Duexon, szczególnie u pacjentów z ciężką postacią astmy lub innymi współistniejącymi schorzeniami.

Tabela interakcji