Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W niniejszym opracowaniu przedstawione zostały szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Doreta, zawierającego 37,5 mg tramadolu chlorowodorku oraz 325 mg paracetamolu. Dostępne badania obejmują ocenę potencjalnego działania teratogennego, embriotoksycznego, genotoksycznego oraz rakotwórczego, a także wpływu na rozród i płodność.¹

Badania przedkliniczne produktu złożonego

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono dedykowanych badań przedklinicznych dotyczących produktu złożonego (tramadol i paracetamol) w zakresie oceny potencjalnego działania rakotwórczego, mutagennego czy wpływu na płodność.²

Wpływ teratogenny i embriotoksyczny

W przeprowadzonych badaniach na potomstwie szczurów, którym podawano doustnie produkt złożony zawierający tramadol i paracetamol, nie stwierdzono działania teratogennego, które można byłoby przypisać ocenianemu produktowi.³

Natomiast produkt złożony wywierał działanie embriotoksyczne i uszkadzające płód u ciężarnych samic szczurów, którym podawano dawki toksyczne (50/434 mg/kg tramadol/paracetamol), czyli 8,3 razy większe niż maksymalna dawka terapeutyczna stosowana u ludzi. Po zastosowaniu tej dawki nie zaobserwowano jednak działania teratogennego. Toksyczny wpływ na zarodek i płód przejawiał się zmniejszeniem masy ciała płodu oraz wzrostem częstości występowania nadliczbowych żeber.⁴

Istotne jest, że mniejsze dawki badanego produktu złożonego (10/87 oraz 25/217 mg/kg tramadol/paracetamol), powodujące słabsze działanie toksyczne na organizm matki, nie wykazywały toksycznego wpływu na zarodek oraz płód.⁵

Badania dotyczące tramadolu

Wyniki standardowych badań mutagenności nie wykazały potencjału genotoksycznego tramadolu u ludzi.⁶ Podobnie, w badaniach rakotwórczości nie wykazano potencjalnego ryzyka działania rakotwórczego tramadolu u człowieka.⁷

Badania na zwierzętach wykazały wpływ tramadolu (przy bardzo dużych dawkach) na rozwój narządów, kostnienie oraz śmiertelność noworodków, który był związany z toksycznym wpływem na matkę. Nie stwierdzono jednak wpływu na rozród oraz rozwój potomstwa.⁸

Ustalono również, że tramadol przenika przez łożysko, jednak nie wpłynęło to na płodność samców i samic.⁹

Badania dotyczące paracetamolu

Obszerne badania nie wykazały ryzyka genotoksycznego działania paracetamolu stosowanego w dawkach terapeutycznych (tj. nietoksycznych).¹⁰

Długookresowe badania prowadzone u szczurów i myszy nie wykazały działania rakotwórczego paracetamolu stosowanego w dawkach nie wpływających toksycznie na wątrobę.¹¹

W badaniach na zwierzętach i w obszernym doświadczeniu dotyczącym stosowania u ludzi nie ma danych wskazujących na toksyczność reprodukcyjną paracetamolu.¹²

Podsumowanie danych przedklinicznych