Właściwości farmakokinetyczne
Doreta 37,5 mg + 325 mg

Właściwości farmakokinetyczne produktu Doreta 37,5 mg + 325 mg

Produkt leczniczy Doreta zawiera dwie substancje czynne – tramadol chlorowodorek (37,5 mg) oraz paracetamol (325 mg), których właściwości farmakokinetyczne charakteryzują się zarówno indywidualnymi cechami, jak i interakcjami zachodzącymi po ich łącznym podaniu. Badania farmakokinetyczne potwierdziły, że nie występuje klinicznie istotna zmiana parametrów kinetycznych żadnej z substancji czynnych w porównaniu do parametrów obserwowanych przy podaniu każdej z nich osobno.¹

Ogólna charakterystyka farmakokinetyczna

Tramadol jest podawany w postaci racemicznej, w której zarówno formy [-] i [+] tramadolu oraz jego metabolit M1 są wykrywalne we krwi. Chociaż tramadol ulega szybkiemu wchłonięciu po podaniu doustnym, jego absorpcja jest wolniejsza niż paracetamolu, a okres półtrwania tramadolu jest dłuższy.²

Po jednorazowym doustnym podaniu produktu Doreta (37,5 mg tramadolu + 325 mg paracetamolu), maksymalne stężenie w osoczu wynosi 64,3/55,5 ng/ml dla [(+)-tramadolu/(-)-tramadolu] oraz 4,2 µg/ml dla paracetamolu. Stężenia te są osiągane odpowiednio po upływie 1,8 godz. dla tramadolu oraz 0,9 godz. dla paracetamolu. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t₁/₂) wynosi 5,1/4,7 godz. dla [(+)-tramadolu/(-)-tramadolu] oraz 2,5 godz. dla paracetamolu.³

Wchłanianie

Racemiczny tramadol po podaniu doustnym wchłania się szybko i niemal całkowicie. Średnia całkowita dostępność biologiczna pojedynczej dawki 100 mg wynosi około 75%. Co istotne, po wielokrotnym podaniu dostępność biologiczna tramadolu zwiększa się do około 90%.⁴

Paracetamol, podobnie jak tramadol, ulega szybkiemu i niemal całkowitemu wchłonięciu po podaniu doustnym, przy czym wchłanianie to zachodzi głównie w jelicie cienkim. Maksymalne stężenie paracetamolu w osoczu obserwowane jest już po upływie godziny i nie zmienia się pod wpływem równoczesnego podawania tramadolu.⁵

Warto podkreślić, że doustne podanie produktu Doreta z pokarmem nie wywiera istotnego wpływu na maksymalne stężenie leku w osoczu oraz zakres wchłaniania zarówno tramadolu, jak i paracetamolu. Z tego względu lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.⁶

Dystrybucja

Tramadol charakteryzuje się dużym powinowactwem do tkanek, co potwierdza jego objętość dystrybucji wynosząca Vd,β=203 ± 40 l. Z białkami osocza wiąże się w stosunkowo niewielkim stopniu – około 20%.⁷

Paracetamol dystrybułuje się do większości tkanek organizmu, z wyjątkiem tkanki tłuszczowej. Jego objętość dystrybucji wynosi około 0,9 l/kg. Podobnie jak tramadol, paracetamol wiąże się z białkami osocza w stosunkowo niewielkim stopniu – tylko około 20%.⁸

Metabolizm

Tramadol po podaniu doustnym podlega intensywnym przemianom metabolicznym. Około 30% dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej, natomiast 60% w postaci metabolitów. Metabolizm tramadolu przebiega dwoma głównymi szlakami:⁹

• O-demetylacja (katalizowana przez enzym CYP2D6), prowadząca do powstania metabolitu M1
• N-demetylacja (katalizowana przez CYP3A), w wyniku której powstaje metabolit M2

Metabolit M1 podlega dalszym przemianom poprzez N-demetylację oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym. Okres półtrwania w fazie eliminacji metabolitu M1 wynosi 7 godzin. Co istotne, metabolit M1 wykazuje działanie przeciwbólowe silniejsze od działania leku macierzystego, lecz jego stężenie w osoczu jest kilkakrotnie niższe niż stężenie tramadolu. Mało prawdopodobne jest, aby wpływ na działanie kliniczne zmieniał się po wielokrotnym podaniu.¹⁰

Paracetamol metabolizowany jest głównie w wątrobie poprzez dwa główne szlaki metaboliczne:¹¹

• Sprzęganie z kwasem glukuronowym
• Sprzęganie z kwasem siarkowym

Drugi z wymienionych szlaków może ulec szybkiemu wysyceniu przy dawkach większych niż terapeutyczne. Niewielka ilość paracetamolu (mniej niż 4%) jest metabolizowana przy udziale cytochromu P450, w wyniku czego powstaje aktywny produkt pośredni – N-acetylo-benzochinonoimina. W normalnych warunkach ten metabolit ulega szybkiej detoksykacji w reakcji ze zredukowanym glutationem i jest wydalany z moczem po sprzężeniu z cysteiną i kwasem merkapturowym. Należy podkreślić, że w przypadku znacznego przedawkowania leku ilość tego potencjalnie toksycznego metabolitu istotnie wzrasta.¹²

Eliminacja

Tramadol i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki.¹³

Okres półtrwania paracetamolu u osób dorosłych wynosi w przybliżeniu 2-3 godziny. U dzieci okres ten jest krótszy, natomiast jest nieznacznie wydłużony u noworodków oraz pacjentów z marskością wątroby. Paracetamol jest wydalany głównie z moczem w postaci powstających w zależności od dawki glukuro- i siarczano-pochodnych. Mniej niż 9% paracetamolu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.¹⁴

Warto zwrócić uwagę, że u pacjentów z niewydolnością nerek okres półtrwania obu substancji czynnych ulega wydłużeniu.¹⁵

Porównanie parametrów farmakokinetycznych tramadolu i paracetamolu