Właściwości farmakodynamiczne leku Dironorm

Dironorm to złożony produkt leczniczy zawierający dwie substancje czynne: lizynopryl i amlodypinę, które należą do grupy farmakoterapeutycznej preparatów złożonych zawierających inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów wapnia (kod ATC: C09BB03). Lek dostępny jest w trzech wariantach dawkowania: 10 mg + 5 mg, 20 mg + 10 mg oraz 20 mg + 5 mg.¹

Mechanizm działania lizynoprylu

Lizynopryl jest inhibitorem peptydylo-dipeptydazy, który hamuje enzym konwertujący angiotensynę (ACE). Enzym ten odpowiada za przekształcenie angiotensyny I do angiotensyny II – peptydu o silnym działaniu naczynioskurczowym. Angiotensyna II stymuluje również wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy. Hamowanie ACE przez lizynopryl prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II, co skutkuje rozszerzeniem naczyń tętniczych i zmniejszeniem wydzielania aldosteronu. To ostatnie działanie może powodować zwiększenie stężenia potasu w surowicy.²

Główny mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego lizynoprylu polega na hamowaniu układu renina-angiotensyna-aldosteron. Warto jednak podkreślić, że lizynopryl wykazuje działanie obniżające ciśnienie tętnicze również u pacjentów z nadciśnieniem niskoreninowym. ACE jest identyczny z kininazą II – enzymem odpowiedzialnym za rozpad bradykininy. Rola zwiększonego stężenia bradykininy, silnie działającego peptydu rozszerzającego naczynia, w mechanizmie terapeutycznym działania lizynoprylu pozostaje przedmiotem badań.³

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina jest antagonistą wapnia należącym do grupy dihydropirydyny (powolny inhibitor kanału wapniowego). Jej działanie polega na hamowaniu przezbłonowego przepływu jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i komórek mięśniowych naczyń krwionośnych. Mechanizm działania obniżającego ciśnienie tętnicze wynika z bezpośredniego działania rozkurczowego na mięśnie gładkie naczyń.⁴

W przypadku dusznicy bolesnej korzystne działanie amlodypiny opiera się na dwóch mechanizmach:

• Rozszerzanie tętniczek obwodowych, co obniża całkowity opór obwodowy (afterload) – efekt ten zmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowanie na tlen przy niezmienionej częstości skurczów serca
• Rozszerzanie głównych tętnic i tętniczek wieńcowych zarówno w obszarach niedokrwionych, jak i prawidłowo ukrwionych – zwiększa to dopływ tlenu do mięśnia serca u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (angina Prinzmetala)⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna lizynoprylu

Skuteczność lizynoprylu w terapii niewydolności serca została potwierdzona w badaniach klinicznych. W badaniu obejmującym 3164 pacjentów (mediana okresu obserwacji: 46 miesięcy) porównano efekty stosowania dużej dawki (32,5 mg lub 35 mg raz na dobę) i małej dawki (2,5 mg lub 5 mg raz na dobę) lizynoprylu. Wykazano, że stosowanie dużej dawki skutkowało:

• Zmniejszeniem ryzyka wystąpienia złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z dowolnej przyczyny i hospitalizację z dowolnej przyczyny o 12% (p = 0,002)
• Zmniejszeniem ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny i hospitalizacji związanej z układem sercowo-naczyniowym o 8% (p = 0,036)
• Zmniejszeniem ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny o 8% (p = 0,128) i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych o 10% (p = 0,073)
• Zmniejszeniem liczby hospitalizacji z powodu niewydolności serca o 24% (p = 0,002)⁶

Profile zdarzeń niepożądanych były podobne w obu grupach dawkowania. Zdarzenia związane z hamowaniem ACE (niedociśnienie tętnicze, zaburzenia czynności nerek) były łatwe do opanowania i rzadko prowadziły do przerwania leczenia. Co ciekawe, kaszel występował rzadziej u pacjentów stosujących duże dawki lizynoprylu.⁷

W badaniu GISSI-3, przeprowadzonym na 19 394 pacjentach z ostrym zawałem mięśnia sercowego, lizynopryl podawany w ciągu 24 godzin od zdarzenia powodował statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka śmiertelności o 11% w porównaniu z grupą kontrolną (p=0,03). Szczególnie wyraźne korzyści w zakresie śmiertelności ogółem i zaburzeń czynności serca obserwowano w grupach wysokiego ryzyka: u osób powyżej 70 roku życia oraz kobiet. Sześciomiesięczna obserwacja potwierdziła utrzymywanie się korzystnych efektów stosowania lizynoprylu.^{70 lat) oraz kobiet, zdefiniowanych uprzednio jako pacjenci narażeni na duże ryzyko śmiertelności, obserwowano znaczną korzyść w odniesieniu do złożonego punktu końcowego, który stanowiły śmiertelność ogółem i zaburzenia czynności serca. Po 6 miesiącach także obserwowano znaczne korzyści w odniesieniu do złożonego punktu końcowego dla wszystkich pacjentów, jak również podgrup dużego ryzyka u osób leczonych lizynoprylem lub lizynoprylem i triazotanem glicerolu przez 6 tygodni, co wskazuje na profilaktyczne działanie lizynoprylu.”>8}

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 z początkową nefropatią charakteryzującą się mikroalbuminurią, lizynopryl (10-20 mg na dobę przez 12 miesięcy) zmniejszał skurczowe/rozkurczowe ciśnienie tętnicze o 13/10 mm Hg oraz wydalanie albumin z moczem o 40%. W porównaniu z antagonistą wapnia, który wywoływał podobne obniżenie ciśnienia, lizynopryl znacząco zmniejszał mikroalbuminurię, co wskazuje na dodatkowe działanie nefroprotekcyjne niezależne od efektu hipotensyjnego.⁹

Ważną obserwacją jest także brak wpływu lizynoprylu na kontrolę glikemii, co potwierdzono brakiem istotnego wpływu na stężenie hemoglobiny glikowanej (HbA1c).¹⁰

Skuteczność kliniczna amlodypiny

Stosowanie amlodypiny u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w postaci jednej dawki dobowej powoduje klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej i stojącej przez 24 godziny. Ze względu na powolny początek działania, amlodypina nie wywołuje gwałtownych spadków ciśnienia.¹¹

U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca amlodypina podawana raz dziennie wykazuje następujące działania:

• Wydłuża całkowity czas wysiłku fizycznego
• Wydłuża czas do wystąpienia bólu wieńcowego
• Wydłuża czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm w EKG wysiłkowym
• Zmniejsza częstość występowania ataków dusznicy
• Zmniejsza zapotrzebowanie na nitroglicerynę¹²

Amlodypina nie powoduje niekorzystnych efektów metabolicznych ani nie zmienia profilu lipidowego osocza, co czyni ją odpowiednią dla pacjentów z astmą, cukrzycą i dną moczanową.¹³

Wyniki kluczowych badań klinicznych

Badania kliniczne potwierdziły bezpieczeństwo i skuteczność obu składników leku Dironorm w różnych populacjach pacjentów:

Badanie ALLHAT

W randomizowanym badaniu ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack) oceniano zachorowalność i śmiertelność u 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (wiek powyżej 55 lat) z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Średni okres obserwacji wynosił 4,9 roku. Porównywano amlodypinę (2,5-10 mg/dobę), lizynopryl (10-40 mg/dobę) i chlortalidon (12,5-25 mg/dobę). Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości występowania pierwotnego punktu końcowego (zgony z powodu choroby wieńcowej oraz zawały serca niezakończone zgonem) między grupami leczonymi amlodypiną i chlortalidonem (RR 0,98, 95% CI 0,90-1,07, p=0,65). Jednakże częstość występowania niewydolności serca była znacząco wyższa w grupie amlodypiny niż chlortalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI 1,25-1,52, p<0,001). Nie obserwowano różnic w śmiertelności ogólnej między tymi grupami (RR 0,96, 95% CI 0,89-1,02, p=0,20).<sup data-drug="Dironorm" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przeprowadzono randomizowane, kontrolowane metodą podwójnie ślepej próby badanie, dotyczące zachorowalności i śmiertelności, zatytułowane „Leczenie hipotensyjne i obniżające stężenie lipidów w celu zapobiegania występowaniu zawałów serca" (ang. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack – ALLHAT), w celu porównania nowych metod leczenia: amlodypiną 2,5-10 mg/dobę (antagonista wapnia) lub lizynoprylem 10-40 mg/dobę (inhibitor ACE) – jako leczenia pierwszego rzutu, z leczeniem tiazydowym lekiem moczopędnym chlortalidonem 12,5-25 mg/dobę, w łagodnym lub umiarkowanie nasilonym nadciśnieniu tętniczym. […] Do badania włączono ogółem 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, w wieku powyżej 55 lat, których obserwowano średnio przez 4,9 roku. […] Pierwotnym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz zawałów serca niezakończonych zgonem pacjenta. Nie obserwowano istotnej różnicy w częstości wystąpienia pierwotnego punktu końcowego pomiędzy leczeniem z zastosowaniem amlodypiny i chlortalidonu: RR 0,98, 95% CI (0,90-1,07), p=0,65. Spośród drugorzędowych punktów końcowych badania, częstość występowania niewydolności serca (część złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była znacząco większa u pacjentów w grupie leczonej amlodypiną w porównaniu do grupy leczonej chlorotalidonem (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38; 95% CI (1,25 – 1,52), p 14

Badania dotyczące niewydolności serca

Badania hemodynamiczne i próby wysiłkowe u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według NYHA wykazały, że amlodypina nie pogarsza stanu klinicznego pacjentów w zakresie zdolności do wykonywania wysiłku fizycznego, frakcji wyrzutowej lewej komory oraz objawów klinicznych.¹⁵

W badaniu PRAISE u pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA, leczonych digoksyną, lekami moczopędnymi i inhibitorami ACE, wykazano, że dodanie amlodypiny nie zwiększa umieralności ani łącznie chorobowości i umieralności.¹⁶

Z kolei w badaniu PRAISE-2 u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca (NYHA III i IV) bez cech sugerujących podłoże niedokrwienne choroby, leczonych ustalonymi dawkami inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych, amlodypina nie wpływała na śmiertelność ogólną ani śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Zaobserwowano jednak zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku płuc.¹⁷

Stosowanie u populacji szczególnych

Dzieci i młodzież

Skuteczność lizynoprylu u dzieci w wieku 6-16 lat z nadciśnieniem tętniczym została potwierdzona w badaniu klinicznym obejmującym 115 pacjentów. Pacjenci o masie ciała poniżej 50 kg otrzymywali 0,625 mg, 2,5 mg lub 20 mg lizynoprylu raz na dobę, natomiast pacjenci o masie ciała 50 kg lub większej otrzymywali odpowiednio 1,25 mg, 5 mg lub 40 mg lizynoprylu raz na dobę. Po 2 tygodniach leczenia lizynopryl podawany raz dziennie obniżał ciśnienie tętnicze w sposób zależny od dawki. Skuteczność przeciwnadciśnieniowa utrzymywała się szczególnie przy dawkach powyżej 1,25 mg.¹⁸

Działanie to potwierdzono w fazie odstawienia leku, w której wartość ciśnienia rozkurczowego zwiększyła się o 9 mmHg u pacjentów przyjmujących placebo w porównaniu z pacjentami kontynuującymi leczenie średnimi i dużymi dawkami lizynoprylu. Zależne od dawki działanie przeciwnadciśnieniowe lizynoprylu było spójne we wszystkich podgrupach demograficznych: wieku, skali Tannera, płci i rasy.¹⁹

Również amlodypina była badana w populacji pediatrycznej. W badaniu obejmującym 268 dzieci w wieku 6-17 lat, głównie z wtórnym nadciśnieniem tętniczym, wykazano, że amlodypina w dawkach 2,5 mg i 5,0 mg zmniejszała ciśnienie skurczowe znacząco bardziej niż placebo. Różnica w efekcie hipotensyjnym między tymi dwoma dawkami nie była jednak statystycznie istotna.²⁰

Ostrzeżenia dotyczące leczenia skojarzonego

Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych. W badaniach ONTARGET (przeprowadzonym u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych lub cukrzycą typu 2 z powikłaniami narządowymi) i VA NEPHRON-D (u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową) nie wykazano istotnych korzyści dotyczących funkcji nerek oraz parametrów sercowo-naczyniowych, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia.²¹

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, te obserwacje mają znaczenie również dla innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²²

Badanie ALTITUDE, oceniające dodanie aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego, zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren stwierdzono częstsze występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych, niewydolności nerek, hiperkaliemii i niedociśnienia w porównaniu z grupą placebo.²³

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych

Dironorm zawiera dwie substancje czynne o uzupełniających się mechanizmach działania hipotensyjnego. Lizynopryl jako inhibitor ACE hamuje układ renina-angiotensyna-aldosteron, prowadząc do rozszerzenia naczyń i zmniejszenia obciążenia następczego serca. Amlodypina jako antagonista wapnia blokuje napływ jonów wapnia do komórek mięśni gładkich naczyń i mięśnia sercowego, powodując rozkurcz naczyń i obniżenie ciśnienia tętniczego.

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność i bezpieczeństwo obu składników w szerokim spektrum pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, chorobą niedokrwienną serca i niewydolnością serca. Połączenie tych substancji w jednym preparacie pozwala na skuteczne leczenie nadciśnienia tętniczego poprzez oddziaływanie na różne mechanizmy patofizjologiczne związane z podwyższonym ciśnieniem.