Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku Dironorm opierają się na badaniach poszczególnych substancji czynnych: lizynoprylu i amlodypiny, ponieważ nie przeprowadzono badań nieklinicznych z zastosowaniem skojarzenia tych dwóch substancji.¹

Lizynopryl – dane przedkliniczne

Standardowe badania przedkliniczne lizynoprylu, obejmujące bezpieczeństwo farmakologiczne, toksyczność po wielokrotnym podaniu, genotoksyczność oraz potencjał rakotwórczy, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi.²

Wykazano jednak, że inhibitory konwertazy angiotensyny jako grupa leków mogą wywierać niekorzystny wpływ na rozwój płodu, szczególnie w późnej fazie ciąży. Obserwowane działania niepożądane obejmowały:³

• Obumarcie płodu
• Wady wrodzone, szczególnie dotyczące czaszki
• Toksyczny wpływ na płód
• Wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu
• Przetrwały przewód tętniczy⁴

Mechanizm powstawania tych zaburzeń rozwojowych jest złożony i obejmuje:⁵

1. Bezpośredni wpływ inhibitorów konwertazy angiotensyny na układ renina-angiotensyna-aldosteron płodu
2. Niedokrwienie wynikające z:
   • Niedociśnienia tętniczego u matki
   • Zmniejszonego przepływu krwi między łożyskiem a płodem
   • Zmniejszonego zaopatrzenia płodu w tlen i/lub składniki odżywcze

Amlodypina – dane przedkliniczne

Dane przedkliniczne dotyczące amlodypiny pochodzą z licznych badań obejmujących wpływ na rozród, płodność, potencjał rakotwórczy i mutagenność.

Wpływ na rozród i płodność

Badania na szczurach i myszach wykazały, że amlodypina może wpływać na przebieg rozrodu, powodując:⁶

• Opóźnienie porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa

Powyższe efekty obserwowano przy zastosowaniu dawek około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała).⁷

W badaniach wpływu amlodypiny na płodność u szczurów nie stwierdzono negatywnego działania przy dawkach do 10 mg/kg/dobę (ośmiokrotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). Badanie obejmowało podawanie leku samcom przez 64 dni i samicom przez 14 dni przed parowaniem.⁸

Jednak w innym badaniu, w którym samcom szczurów podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez 30 dni, zaobserwowano:⁹

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Rakotwórczość i mutageneza

Potencjał rakotwórczy amlodypiny badano przez okres dwóch lat u szczurów i myszy, które otrzymywały lek w karmie w dawkach dobowych 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. Wyniki tych badań nie wykazały cech działania rakotwórczego.¹⁰

Największa badana dawka była:¹¹

• U myszy – zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (10 mg) w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała
• U szczurów – dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (10 mg) w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała

Należy zaznaczyć, że dawka ta była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹²

W badaniach mutagenności amlodypiny nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.¹³