Właściwości farmakokinetyczne
Dironorm 20 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Dironorm

Dironorm to produkt leczniczy zawierający dwie substancje czynne: lizynopryl (inhibitor ACE) oraz amlodypinę (bloker kanałów wapniowych). Dostępny jest w trzech wariantach dawkowania: 10 mg + 5 mg, 20 mg + 10 mg oraz 20 mg + 5 mg. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych obu składników oraz ich interakcji.¹

Właściwości farmakokinetyczne lizynoprylu

Wchłanianie

Lizynopryl, będący inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) niezawierającym grupy sulfhydrylowej, wykazuje aktywność po podaniu doustnym. Po przyjęciu doustnym, maksymalne stężenie lizynoprylu w surowicy osiągane jest po około 7 godzinach. U pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego zaobserwowano tendencję do niewielkiego wydłużenia czasu potrzebnego do osiągnięcia stężenia maksymalnego. Średnie wchłanianie lizynoprylu wynosi około 25% (określone na podstawie zawartości w moczu), przy czym występuje znaczna zmienność międzyosobnicza w zakresie 6-60% dla badanych dawek (5-80 mg). U pacjentów z niewydolnością serca całkowita biodostępność jest zmniejszona o około 16%. Ważną cechą lizynoprylu jest fakt, że pokarm nie wpływa na jego wchłanianie.²

Dystrybucja

Charakterystyczną cechą lizynoprylu jest brak wiązania z białkami surowicy, poza krążącym enzymem konwertującym angiotensynę. Badania na szczurach wykazały, że lizynopryl słabo przenika przez barierę krew-mózg, co ma znaczenie dla profilu bezpieczeństwa i działań niepożądanych leku w obrębie ośrodkowego układu nerwowego.³

Eliminacja

Lizynopryl nie podlega procesom metabolicznym w organizmie i jest wydalany całkowicie w postaci niezmienionej przez nerki. Przy wielokrotnym dawkowaniu efektywny okres półtrwania w stanie kumulacji wynosi 12,6 godziny. Klirens lizynoprylu u osób zdrowych wynosi około 50 ml/min. Profil stężenia w surowicy charakteryzuje się przedłużoną fazą końcową, która jednak nie przyczynia się do kumulacji leku. Ta faza końcowa prawdopodobnie odzwierciedla ulegające wysyceniu wiązanie z ACE i nie jest proporcjonalna do zastosowanej dawki.⁴

Właściwości farmakokinetyczne w specjalnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z marskością wątroby obserwuje się zmniejszenie wchłaniania lizynoprylu (około 30% na podstawie zawartości w moczu), ale jednocześnie występuje zwiększone narażenie (około 50%) w porównaniu z osobami zdrowymi, co jest skutkiem zmniejszonego klirensu leku.⁵

Zaburzenia czynności nerek: Ze względu na to, że lizynopryl jest wydalany przez nerki, zaburzenia czynności nerek prowadzą do zmniejszenia jego wydalania. Klinicznie istotne zmniejszenie wydalania występuje jednak tylko wtedy, gdy współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) jest mniejszy niż 30 ml/min. Przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min) średnia wartość AUC wzrasta tylko o 13%. Natomiast przy ciężkich zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny 5-30 ml/min) obserwuje się 4,5-krotne zwiększenie średniej wartości AUC. Lizynopryl może być usuwany podczas dializy – podczas 4-godzinnej hemodializy stężenie lizynoprylu w osoczu zmniejsza się średnio o 60%, a klirens dializacyjny wynosi 40-55 ml/min.⁶

Niewydolność serca: Pacjenci z niewydolnością serca są bardziej narażeni na działanie lizynoprylu niż osoby zdrowe – obserwuje się u nich zwiększenie AUC średnio o 125%. Na podstawie zawartości lizynoprylu w moczu stwierdzono jednak, że u tych pacjentów wchłanianie jest zmniejszone o około 16% w porównaniu z osobami zdrowymi.⁷

Dzieci i młodzież: Profil farmakokinetyczny lizynoprylu badano u 29 dzieci w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym, z GFR większym niż 30 ml/min/1,73m². Po podaniu dawek od 0,1 do 0,2 mg/kg, maksymalne stężenie lizynoprylu w osoczu w stanie równowagi dynamicznej występowało w ciągu 6 godzin, a stopień wchłaniania ustalony na podstawie odzysku substancji czynnej z moczu wyniósł 28%. Wartości te są podobne do obserwowanych u dorosłych. Wartości AUC i Cmax u dzieci oznaczone w tym badaniu były również porównywalne z wartościami uzyskanymi u dorosłych.⁸

Pacjenci w podeszłym wieku: U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zwiększone stężenie leku we krwi oraz większe wartości pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) – zwiększenie o około 60% w porównaniu z osobami młodszymi. Ta różnica ma znaczenie przy doborze dawkowania u starszych pacjentów.⁹

Właściwości farmakokinetyczne amlodypiny

Wchłanianie, dystrybucja i wiązanie z białkami

Amlodypina po doustnym podaniu dawek terapeutycznych wykazuje dobre wchłanianie. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 6-12 godzinach od przyjęcia dawki. Całkowitą biodostępność amlodypiny szacuje się na 64-80%. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że amlodypina jest w znacznym stopniu (około 97,5%) wiązana przez białka osocza. Podobnie jak w przypadku lizynoprylu, biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.¹⁰

Metabolizm i eliminacja

Okres półtrwania amlodypiny w końcowej fazie eliminacji z osocza jest stosunkowo długi i wynosi 35-50 godzin, co umożliwia dawkowanie raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Około 10% niezmienionej postaci leku jest wydalane z moczem, a tą samą drogą wydalane jest również około 60% metabolitów.¹¹

Właściwości farmakokinetyczne w specjalnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby: Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z niewydolnością wątroby mają zmniejszony klirens amlodypiny, co skutkuje dłuższym okresem półtrwania oraz zwiększeniem AUC o około 40-60%. Fakt ten ma istotne znaczenie przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów.¹²

Pacjenci w podeszłym wieku: Maksymalne stężenie amlodypiny w surowicy występuje u osób w podeszłym wieku po takim samym czasie jak u młodszych pacjentów. Jednak u osób starszych istnieje tendencja do zmniejszania się klirensu amlodypiny, co prowadzi do zwiększenia pola pod krzywą stężenia leku w czasie i przedłużenia okresu półtrwania eliminacji. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca pole pod krzywą stężenia leku w czasie i okres półtrwania eliminacji wzrastają odpowiednio do wieku.¹³

Dzieci i młodzież: Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne w populacji 74 dzieci w wieku od 1 do 17 lat z nadciśnieniem tętniczym (34 pacjentów w wieku 6-12 lat i 28 pacjentów w wieku 13-17 lat) otrzymujących dawki amlodypiny pomiędzy 1,25 i 20 mg zarówno raz, jak i dwa razy na dobę. U dzieci w wieku 6-12 lat i młodzieży w wieku 13-17 lat typowy klirens doustny (CL/F) wynosił odpowiednio u osób płci męskiej 22,5 i 27,4 l/h oraz u osób płci żeńskiej 16,4 i 21,3 l/h. Zaobserwowano dużą zmienność w ekspozycji między osobnikami. Dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 6 lat są ograniczone.¹⁴

Jednoczesne stosowanie obu substancji czynnych

Nie odnotowano żadnych interakcji farmakokinetycznych między lizynoprylem a amlodypiną przy jednoczesnym stosowaniu w produkcie Dironorm. Parametry farmakokinetyczne obu substancji, takie jak AUC, Cmax, tmax oraz okres półtrwania, nie różnią się od parametrów obserwowanych przy podawaniu każdego składnika osobno. Podobnie jak w przypadku obu substancji czynnych osobno, spożycie posiłku nie wpływa na wchłanianie produktu leczniczego Dironorm z przewodu pokarmowego, co stanowi istotną korzyść dla pacjentów i umożliwia elastyczność w zakresie czasu przyjmowania leku.¹⁵

Porównanie właściwości farmakokinetycznych lizynoprylu i amlodypiny