Właściwości farmakokinetyczne
Dipperam HCT 10 mg + 160 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne – ogólna charakterystyka

Amlodypina, walsartan i hydrochlorotiazyd, składniki aktywne produktu leczniczego Dipperam HCT, charakteryzują się liniową farmakokinetyką, co oznacza proporcjonalny wzrost stężenia leku we krwi w stosunku do podanej dawki. Właściwości farmakokinetyczne tych składników zostały dokładnie określone zarówno podczas stosowania ich osobno, jak i w kombinacji trójlekowej.¹

Po podaniu doustnym produktu złożonego Dipperam HCT, maksymalne stężenia w osoczu poszczególnych składników są osiągane w różnym czasie: dla amlodypiny po 6-8 godzinach, dla walsartanu po 3 godzinach, a dla hydrochlorotiazydu po 2 godzinach. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, szybkość i zakres wchłaniania wszystkich trzech substancji czynnych z preparatu złożonego są takie same, jak po ich podaniu w odrębnych produktach leczniczych.²

Właściwości farmakokinetyczne poszczególnych składników

Amlodypina – farmakokinetyka

Wchłanianie: Po podaniu doustnym amlodypiny w dawkach terapeutycznych, maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 6-12 godzin. Bezwzględna biodostępność amlodypiny wynosi od 64% do 80%. Istotne z perspektywy klinicznej jest to, że spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny, co daje elastyczność w stosowaniu leku.³

Dystrybucja: Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg, co świadczy o jej efektywnym przenikaniu do tkanek. Badania in vitro wykazały, że aż 97,5% substancji czynnej we krwi związane jest z białkami osocza, co może mieć znaczenie przy rozpatrywaniu potencjalnych interakcji z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami.⁴

Metabolizm: Amlodypina przechodzi znaczący metabolizm wątrobowy – około 90% substancji jest metabolizowane w wątrobie do nieaktywnych metabolitów. Ta informacja ma kluczowe znaczenie przy ocenie ryzyka stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.⁵

Eliminacja: Eliminacja amlodypiny z osocza przebiega dwufazowo, z końcowym okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym 30-50 godzin. Ta długa faza eliminacji umożliwia stosowanie amlodypiny raz na dobę. Stężenie w osoczu osiąga stan stacjonarny po 7-8 dniach regularnego przyjmowania leku. W moczu wydalane jest 10% niezmienionej amlodypiny oraz 60% jej metabolitów.⁶

Walsartan – farmakokinetyka

Wchłanianie: Po podaniu doustnym walsartanu, maksymalne stężenia w osoczu osiągane są po 2-4 godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność wynosi 23%. Spożycie pokarmu zmniejsza ekspozycję na walsartan (AUC) o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%. Jednakże od około 8 godzin po podaniu stężenie walsartanu w osoczu jest podobne u osób przyjmujących lek po posiłku i na czczo. Co istotne, zmniejszenie wartości AUC nie wiąże się z klinicznie istotnym osłabieniem działania terapeutycznego, dlatego walsartan można podawać niezależnie od posiłków.⁷

Dystrybucja: Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje, że lek nie podlega znacznej dystrybucji do tkanek. Walsartan w wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza (94-97%), głównie z albuminami surowicy.⁸

Metabolizm: Walsartan nie podlega znacznemu metabolizmowi – jedynie około 20% dawki występuje w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano małe stężenia hydroksy metabolitu (mniej niż 10% AUC walsartanu), który jest nieaktywny farmakologicznie. Ta właściwość odróżnia walsartan od amlodypiny, która jest intensywnie metabolizowana.⁹

Eliminacja: Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką rozpadu (t½α <1 godziny i t½ß około 9 godzin). Lek wydalany jest przede wszystkim z kałem (około 83% dawki) i w moczu (około 13% dawki), głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym klirens osoczowy walsartanu wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy 0,62 l/h (około 30% klirensu całkowitego). Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.¹⁰

Hydrochlorotiazyd – farmakokinetyka

Wchłanianie: Wchłanianie hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym przebiega szybko, ze szczytowym stężeniem (tmax) osiąganym po około 2 godzinach. Zwiększenie średniej wartości pola pod krzywą AUC przebiega liniowo i jest proporcjonalne do dawek w zakresie terapeutycznym. Pokarm wpływa w niewielkim stopniu (jeśli w ogóle) na wchłanianie hydrochlorotiazydu. Całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi 70%.¹¹

Dystrybucja: Pozorna objętość dystrybucji hydrochlorotiazydu wynosi 4-8 l/kg. Lek wiąże się z białkami surowicy w 40-70%, głównie z albuminą. Charakterystyczną cechą hydrochlorotiazydu jest jego kumulacja w erytrocytach w ilości około 3 razy większej niż w osoczu.¹²

Metabolizm: Hydrochlorotiazyd jest eliminowany głównie w postaci niezmienionej, co oznacza, że nie podlega istotnym procesom biotransformacji.¹³

Eliminacja: Hydrochlorotiazyd usuwany jest z osocza ze średnim końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 6 do 15 godzin. Kinetyka hydrochlorotiazydu nie zmienia się przy dawkowaniu wielokrotnym, a przy stosowaniu raz na dobę kumulacja jest minimalna. Ponad 95% wchłoniętej dawki wydalane jest w postaci niezmienionej w moczu. Klirens nerkowy odbywa się zarówno poprzez bierne przesączanie, jak i czynne wydzielanie do kanalika nerkowego.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Nie ma dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania produktu Dipperam HCT u pacjentów poniżej 18 roku życia, co stanowi istotne ograniczenie w potencjalnym zastosowaniu leku w tej grupie wiekowej.¹⁵

Osoby w podeszłym wieku

Farmakokinetyka poszczególnych składników produktu Dipperam HCT wykazuje pewne różnice u osób w podeszłym wieku (65 lat lub starszych) w porównaniu z młodszymi pacjentami:

• Amlodypina: Czas do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu jest podobny u młodych i starszych pacjentów. Natomiast u osób w podeszłym wieku klirens amlodypiny ma tendencję do zmniejszania się, co prowadzi do zwiększenia pola pod krzywą (AUC) i wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji.¹⁶
• Walsartan: Średnia wartość ogólnoustrojowego AUC dla walsartanu jest większa o 70% u osób w podeszłym wieku niż u młodych pacjentów, co uzasadnia zalecenie zachowania ostrożności podczas zwiększania dawki w tej grupie wiekowej.¹⁷
• Hydrochlorotiazyd: Ograniczone dane wskazują na zmniejszony klirens ustrojowy hydrochlorotiazydu u osób w podeszłym wieku, zarówno zdrowych, jak i z nadciśnieniem tętniczym, w porównaniu z młodymi, zdrowymi ochotnikami.¹⁸

Pomimo tych różnic farmakokinetycznych, wszystkie trzy substancje czynne są równie dobrze tolerowane przez młodszych i starszych pacjentów, dlatego u osób w podeszłym wieku zaleca się standardowy schemat dawkowania.¹⁹

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę składników produktu Dipperam HCT jest zróżnicowany:

• Amlodypina: Zaburzenia czynności nerek nie wpływają znacząco na farmakokinetykę amlodypiny, co związane jest z jej głównie wątrobowym metabolizmem.²⁰
• Walsartan: Zgodnie z oczekiwaniami wobec substancji, której klirens nerkowy wynosi tylko 30% całkowitego klirensu osoczowego, nie odnotowano korelacji między czynnością nerek a całkowitym wpływem walsartanu na organizm.²¹
• Hydrochlorotiazyd: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się znaczące zmiany w farmakokinetyce – średnie maksymalne stężenia w osoczu i wartości AUC są zwiększone, a szybkość wydalania w moczu zmniejszona. U pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obserwowano 3-krotne zwiększenie wartości AUC hydrochlorotiazydu, natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek aż 8-krotne.²²

Na podstawie powyższych danych, pacjenci z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek mogą otrzymywać zwykłą dawkę początkową produktu Dipperam HCT. Natomiast stosowanie leku jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, bezmoczem lub dializowanych.²³

Zaburzenia czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mają istotny wpływ na farmakokinetykę składników produktu Dipperam HCT:

• Amlodypina: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co prowadzi do zwiększenia wartości AUC o około 40-60%. Ta zmiana ma istotne znaczenie kliniczne ze względu na znaczący metabolizm wątrobowy amlodypiny.²⁴
• Walsartan: U pacjentów z łagodną do umiarkowanej przewlekłą chorobą wątroby całkowity wpływ walsartanu na organizm (mierzony wartością AUC) jest średnio dwukrotnie większy niż u zdrowych ochotników (dobranych według wieku, płci i masy ciała).²⁵

Ze względu na znaczące zmiany farmakokinetyczne, szczególnie w przypadku walsartanu, stosowanie produktu Dipperam HCT u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane.²⁶

Porównanie parametrów farmakokinetycznych składników produktu Dipperam HCT