Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Dipperam HCT

Produkty lecznicze zawierające połączenie amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu zostały poddane szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu oceny bezpieczeństwa stosowania. Poniżej przedstawiono wyniki badań dotyczących toksyczności poszczególnych substancji czynnych oraz ich połączeń, a także potencjalnego wpływu na reprodukcję, genotoksyczność i działanie rakotwórcze.¹

Badania toksykologiczne połączenia trzech substancji czynnych

Przeprowadzono trwające do 13 tygodni badania niekliniczne na szczurach, którym podawano trójskładnikowe połączenie amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu. Obserwowane efekty składały się głównie z przewidywanych zmian wynikających z działania farmakologicznego substancji czynnych, w tym:²

• Zmniejszenie parametrów masy czerwonokrwinkowej (obejmujące erytrocyty, hemoglobinę, hematokryt i retikulocyty)
• Zwiększenie stężenia mocznika w surowicy
• Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy
• Zwiększenie stężenia potasu w surowicy
• Zwiększenie liczby komórek przykłębuszkowych (JG) w nerkach
• Miejscowe nadżerki w żołądku gruczołowym

Co istotne, wszystkie zaobserwowane zmiany okazały się odwracalne po 4-tygodniowym okresie zdrowienia i zostały uznane za wynik nasilenia działań farmakologicznych badanych substancji, a nie za objaw toksyczności.³

Badania genotoksyczności i rakotwórczości

Nie przeprowadzono osobnych badań potencjalnego działania genotoksycznego ani rakotwórczego dla połączenia amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu. Decyzja ta była uzasadniona brakiem dowodów na występowanie jakichkolwiek interakcji między tymi substancjami, które od dawna znajdują się w obrocie farmaceutycznym. Warto podkreślić, że przeprowadzone wcześniej badania genotoksycznego i rakotwórczego działania samej amlodypiny i walsartanu dały wyniki negatywne.⁴

Amlodypina – szczegółowe dane przedkliniczne

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania dotyczące wpływu amlodypiny na reprodukcję przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały następujące efekty przy dawkach około 50-krotnie wyższych od maksymalnej dawki zalecanej dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała):⁵

• Opóźnienie daty porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszona przeżywalność potomstwa

Zaburzenia płodności

Przeprowadzono dwa rodzaje badań oceniających wpływ amlodypiny na płodność:⁶

• W pierwszym badaniu przeprowadzonym na szczurach, amlodypina podawana samcom przez 64 dni i samicom przez 14 dni przed parowaniem w dawkach do 10 mg/kg mc./dobę (8 razy większych w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg) nie wykazała wpływu na płodność.
• W drugim badaniu na szczurach, w którym samcom podawano amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.), zaobserwowano:
  • Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
  • Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
  • Zmniejszenie gęstości nasienia
  • Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
  • Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Rakotwórczość i mutageneza amlodypiny

W badaniach rakotwórczości przeprowadzonych na szczurach i myszach, którym podawano amlodypinę w karmie przez dwa lata w dawkach 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc./dobę, nie stwierdzono oznak działania rakotwórczego. Największa stosowana dawka (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, lecz nie dla szczurów.⁷

Przeprowadzone badania mutagenności nie wykazały działań związanych z podawanym produktem leczniczym zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.⁸

Walsartan – szczegółowe dane przedkliniczne

Dane niekliniczne uzyskane w konwencjonalnych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.⁹

Wpływ walsartanu na reprodukcję

U szczurów dawki toksyczne dla matki (600 mg/kg mc./dobę) podawane w trakcie ostatnich dni ciąży i laktacji prowadziły do następujących efektów u potomstwa:¹⁰

• Mniejszy wskaźnik przeżywalności
• Mniejszy przyrost masy ciała
• Opóźnienie rozwoju (w tym oddzielenie małżowiny usznej i otwór w kanale słuchowym)

Należy zaznaczyć, że dawki 600 mg/kg mc./dobę stosowane u szczurów są około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).¹¹

Wpływ walsartanu na parametry nerkowe i hematologiczne

W badaniach nieklinicznych dotyczących bezpieczeństwa duże dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc.) powodowały u szczurów:¹²

• Zmiany hematologiczne:
  • Zmniejszenie wartości parametrów czerwonokrwinkowych (erytrocyty)
  • Zmniejszenie stężenia hemoglobiny
  • Zmniejszenie wartości hematokrytu
• Zmiany w hemodynamice nerek:
  • Nieznaczne zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi
  • Rozrost kanalików nerkowych
  • Bazofilia u samców

Stosowane dawki walsartanu u szczurów (200 do 600 mg/kg mc./dobę) są około 6-krotnie i 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).¹³

Badania na małpach marmozet

U małp marmozet przy stosowaniu dawek porównywalnych do tych stosowanych u szczurów, zaobserwowano zmiany o podobnym charakterze, ale o większym nasileniu, szczególnie w obrębie nerek. Zmiany rozwinęły się w nefropatię, która obejmowała:¹⁴

• Zwiększone stężenie azotu mocznika we krwi
• Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi

U obu badanych gatunków zwierząt (szczury i małpy marmozet) zaobserwowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Wszystkie zaobserwowane zmiany uznano za efekt farmakologicznego działania walsartanu, który wywołuje długotrwałe niedociśnienie tętnicze, szczególnie wyraźne u małp marmozet.¹⁵

Na podstawie dostępnych danych przedklinicznych stwierdzono, że przerost komórek aparatu przykłębuszkowego obserwowany w badaniach na zwierzętach nie ma istotnego znaczenia klinicznego przy stosowaniu walsartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi.¹⁶