Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Dipperam HCT, zawierający amlodypinę, walsartan i hydrochlorotiazyd, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków działających na układ renina-angiotensyna, antagonistów angiotensyny II w połączeniach z innymi substancjami (kod ATC: C09DX01). Ta unikalna kombinacja łączy trzy substancje czynne o komplementarnych mechanizmach działania, zapewniając skuteczną kontrolę ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem samoistnym.¹

Mechanizm działania połączenia trójskładnikowego

Dipperam HCT stanowi kombinację trzech substancji przeciwnadciśnieniowych o dopełniających się mechanizmach kontroli ciśnienia krwi. W skład preparatu wchodzą: amlodypina (antagonista kanału wapniowego), walsartan (antagonista receptora angiotensyny II) oraz hydrochlorotiazyd (tiazydowy lek moczopędny). Połączenie tych substancji wykazuje synergistyczne działanie przeciwnadciśnieniowe, zapewniając większą skuteczność niż monoterapia lub terapia dwulekowa.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania preparatu trójskładnikowego

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania kombinacji amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem zostały potwierdzone w badaniu klinicznym z aktywną kontrolą i podwójnie ślepą próbą. Badanie objęło łącznie 2271 pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego nadciśnieniem tętniczym (średnie wyjściowe skurczowe/rozkurczowe ciśnienie krwi wynosiło 170/107 mmHg). Pacjenci otrzymywali różne kombinacje leczenia: amlodypinę z walsartanem i hydrochlorotiazydem (10 mg + 320 mg + 25 mg), walsartan z hydrochlorotiazydem (320 mg + 25 mg), amlodypinę z walsartanem (10 mg + 320 mg) lub hydrochlorotiazyd z amlodypiną (25 mg + 10 mg).³

Na początku badania pacjentom podawano leczenie skojarzone w mniejszych dawkach, które stopniowo zwiększano do uzyskania pełnych dawek w 2. tygodniu leczenia. W 8. tygodniu obserwacji wykazano, że terapia trójskładnikowa przyniosła lepsze efekty w redukcji ciśnienia tętniczego w porównaniu z terapiami dwuskładnikowymi:⁴

• Średnie zmniejszenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi w grupie otrzymującej amlodypinę z walsartanem i hydrochlorotiazydem wyniosło 39,7/24,7 mmHg
• W grupie otrzymującej walsartan z hydrochlorotiazydem – 32,0/19,7 mmHg
• W grupie otrzymującej amlodypinę z walsartanem – 33,5/21,5 mmHg
• W grupie otrzymującej amlodypinę z hydrochlorotiazydem – 31,5/19,5 mmHg

Potrójna terapia skojarzona zmniejszała rozkurczowe i skurczowe ciśnienie tętnicze istotnie statystycznie lepiej niż każda z trzech podwójnych terapii skojarzonych. Redukcja ciśnienia tętniczego po zastosowaniu kombinacji amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem była o 7,6/5,0 mmHg większa niż po zastosowaniu walsartanu z hydrochlorotiazydem, o 6,2/3,3 mmHg większa niż po zastosowaniu amlodypiny z walsartanem oraz o 8,2/5,3 mmHg większa niż po zastosowaniu amlodypiny z hydrochlorotiazydem.⁵

Pełne działanie hipotensyjne uzyskano po 2 tygodniach leczenia maksymalnymi dawkami trójskładnikowego preparatu. U statystycznie większego odsetka pacjentów otrzymujących amlodypinę z walsartanem i hydrochlorotiazydem (71%) uzyskano kontrolę ciśnienia tętniczego (<140/90 mmHg) w porównaniu z każdą z trzech podwójnych terapii skojarzonych (45-54%) (p<0,0001).⁶

Dodatkowe potwierdzenie skuteczności kombinacji trójskładnikowej uzyskano w podgrupie 283 pacjentów poddanych ambulatoryjnej kontroli ciśnienia tętniczego. W tej podgrupie zaobserwowano klinicznie i statystycznie większe obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w ciągu 24 godzin po zastosowaniu terapii trójskładnikowej w porównaniu z terapiami dwuskładnikowymi (walsartan z hydrochlorotiazydem, walsartan z amlodypiną, hydrochlorotiazyd z amlodypiną).⁷

Właściwości poszczególnych składników

Amlodypina – mechanizm działania

Amlodypina, składnik produktu Dipperam HCT, jest antagonistą kanału wapniowego, który hamuje przezbłonowe wejście jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Przeciwnadciśnieniowe działanie amlodypiny wynika z bezpośredniego efektu rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń, co prowadzi do zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego i obniżenia ciśnienia tętniczego.⁸

Amlodypina – działanie farmakodynamiczne

Dane doświadczalne wskazują, że amlodypina przyłącza się zarówno w miejscach wiązania pochodnych dihydropirydyny, jak i pochodnych nie-dihydropirydynowych. Kurczenie mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń zależy od przemieszczania się zewnątrzkomórkowych jonów wapnia do komórek poprzez specjalistyczne kanały jonowe.⁹

Podanie amlodypiny w dawkach terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych i obniżenie ciśnienia krwi zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Obniżeniu ciśnienia tętniczego podczas długotrwałego podawania nie towarzyszy istotna zmiana częstości skurczów serca ani stężenia amin katecholowych w osoczu. Skuteczność leku koreluje z jego stężeniem w osoczu, zarówno u pacjentów młodych, jak i starszych.¹⁰

U pacjentów z nadciśnieniem i prawidłową funkcją nerek, amlodypina w dawkach terapeutycznych zmniejsza nerkowy opór naczyniowy i zwiększa współczynnik przesączania kłębuszkowego wraz z efektywnym przepływem osocza przez nerki, bez wpływu na frakcję przesączania czy powodowania białkomoczu.¹¹

Badania hemodynamiczne u pacjentów z prawidłową funkcją komór leczonych amlodypiną wykazywały zazwyczaj niewielkie zwiększenie wskaźnika sercowego, bez istotnego wpływu na dP/dt oraz na ciśnienie końcoworozkurczowe i pojemność końcoworozkurczową lewej komory. W zakresie dawek terapeutycznych amlodypina nie wykazywała działania inotropowo ujemnego, nawet przy jednoczesnym podawaniu z beta-adrenolitykami.¹²

Amlodypina nie zaburza funkcji węzła zatokowo-przedsionkowego ani przewodzenia przedsionkowo-komorowego u zdrowych zwierząt i ludzi. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z nadciśnieniem lub dławicą piersiową, którym podawano amlodypinę w skojarzeniu z beta-adrenolitykami, nie obserwowano niepożądanego wpływu na parametry elektrokardiograficzne.¹³

Skuteczność amlodypiny została potwierdzona w różnych postaciach dławicy, w tym przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej, dławicy naczynioskurczowej oraz w udokumentowanej angiograficznie chorobie niedokrwiennej serca.¹⁴

Amlodypina – skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W randomizowanym badaniu chorobowości i śmiertelności z podwójnie ślepą próbą (ALLHAT – Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) porównano nowsze terapie: amlodypinę (antagonista kanałów wapniowych) w dawce 2,5-10 mg/dobę lub lizynopryl (inhibitor ACE) w dawce 10-40 mg/dobę z tiazydowym lekiem moczopędnym, chlorotalidonem w dawce 12,5-25 mg/dobę, jako leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym.¹⁵

W badaniu wzięło udział 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 55 lat lub starszych, u których występował co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca, taki jak:¹⁶

• przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania)
• udokumentowana inna sercowo-naczyniowa choroba miażdżycowa (łącznie 51,5%)
• cukrzyca typu II (36,1%)
• niskie stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub <0,906 mmol/l (11,6%)
• przerost lewej komory serca rozpoznany w EKG lub badaniu echokardiograficznym (20,9%)
• czynne palenie tytoniu (21,9%)

Pierwszorzędowym punktem końcowym była choroba niedokrwienna serca zakończona zgonem lub niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego. Nie stwierdzono istotnej różnicy w tym punkcie końcowym między leczeniem amlodypiną a terapią chlorotalidonem (współczynnik ryzyka (RR) 0,98; 95% CI 0,90-1,07; p=0,65).¹⁷

Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% wobec 7,7%, RR 1,38, 95% CI 1,25-1,52, p<0,001). Nie zaobserwowano jednak istotnej różnicy w śmiertelności z dowolnej przyczyny między leczeniem amlodypiną a terapią chlorotalidonem (RR 0,96, 95% CI 0,89-1,02, p=0,20).¹⁸

Walsartan – mechanizm działania

Walsartan jest aktywnym po podaniu doustnym, silnym i swoistym antagonistą receptora angiotensyny II. Działa wybiórczo na podtyp receptora AT₁, odpowiedzialny za znane działania angiotensyny II. Blokada receptora AT₁ przez walsartan prowadzi do zahamowania niekorzystnych efektów angiotensyny II na układ sercowo-naczyniowy.¹⁹

Walsartan – skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do zmniejszenia ciśnienia krwi bez wpływu na częstość tętna. U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej początek działania przeciwnadciśnieniowego następuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia krwi osiągane jest w ciągu 4-6 godzin. Efekt hipotensyjny utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu leku.²⁰

Podczas wielokrotnego podawania walsartanu maksymalne obniżenie ciśnienia krwi osiągane jest zazwyczaj w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Ten stabilny efekt terapeutyczny zapewnia skuteczną i długotrwałą kontrolę nadciśnienia tętniczego.²¹

Hydrochlorotiazyd – mechanizm działania

Głównym miejscem działania tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, jest początkowy odcinek kanalika dystalnego w nefronie (kanalik dystalny kręty). W korze nerki zidentyfikowano receptor o dużym powinowactwie, który stanowi główne miejsce wiązania odpowiedzialne za działanie moczopędne tiazydów oraz hamowanie transportu jonów sodu i chlorków (Na⁺Cl⁻) w dystalnym kanaliku krętym.²²

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu polega na blokowaniu kotransportera sodowo-chlorkowego (Na⁺Cl⁻), prawdopodobnie poprzez kompetycyjne blokowanie miejsca wiążącego jony Cl⁻. Wpływa to na procesy wchłaniania zwrotnego elektrolitów: bezpośrednio zwiększa wydalanie sodu i chlorków w przybliżeniu w równym stopniu, a pośrednio, przez działanie moczopędne, zmniejsza objętość osocza, co prowadzi do zwiększenia aktywności reninowej osocza, zwiększenia wydzielania aldosteronu, zwiększonej utraty potasu w moczu i obniżenia stężenia potasu w surowicy.²³

Hydrochlorotiazyd – bezpieczeństwo stosowania

Badania epidemiologiczne wykazały związek między stosowaniem hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowymi nowotworami złośliwymi skóry (NMSC). Na podstawie danych z tych badań stwierdzono kumulacyjny, zależny od dawki związek między hydrochlorotiazydem a rozwojem nowotworów skóry.²⁴

W jednym z badań obejmującym 71 533 przypadki raka podstawnokomórkowego (BCC) i 8 629 przypadków raka kolczystokomórkowego (SCC), którym przyporządkowano odpowiednio 1 430 833 i 172 462 przypadków z populacji kontrolnej, wykazano istotny związek między dawką hydrochlorotiazydu a ryzykiem nowotworów skóry. Stosowanie dużych dawek hydrochlorotiazydu (skumulowana dawka ≥50 000 mg) wiązało się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju BCC (skorygowany iloraz szans OR = 1,29; 95% CI: 1,23-1,35) oraz SCC (OR = 3,98; 95% CI: 3,68-4,31).²⁵

Inne badanie wykazało możliwy związek między rakiem wargi (SCC) a ekspozycją na hydrochlorotiazyd. W badaniu tym przeanalizowano 633 przypadki nowotworu wargi, które przyporządkowano 63 067 przypadkom z populacji kontrolnej. Zaobserwowano wyraźny związek między dawką skumulowaną a odpowiedzią, przy czym skorygowany iloraz szans wynosił 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) dla osób, które kiedykolwiek stosowały hydrochlorotiazyd, zwiększając się do 3,9 (95% CI: 3,0-4,9) przy dużych dawkach (~25 000 mg) i 7,7 (95% CI: 5,7-10,5) dla największej skumulowanej dawki (~100 000 mg).²⁶

Informacje dodatkowe

Zastosowanie w pediatrii

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu Dipperam HCT we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu samoistnego nadciśnienia tętniczego, uznając, że lek nie ma zastosowania w tej grupie wiekowej.²⁷

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Wyniki dużych, randomizowanych badań klinicznych ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) dostarczyły ważnych danych dotyczących jednoczesnego stosowania inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II (ARB).²⁸

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobą naczyń mózgowych w wywiadzie lub z cukrzycą typu 2 z potwierdzonymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.²⁹

Badania te nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na funkcję nerek i/lub układ sercowo-naczyniowy oraz śmiertelność, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia tętniczego w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne, wyniki te mają również zastosowanie do innych inhibitorów ACE i leków z grupy ARB.³⁰

W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i leków z grupy ARB, aby uniknąć potencjalnych działań niepożądanych związanych z podwójną blokadą układu RAA.³¹

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub lekiem z grupy ARB u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą układu sercowo-naczyniowego lub obiema chorobami jednocześnie.³²

Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo. Podobnie, działania niepożądane i poważne działania niepożądane będące przedmiotem szczególnego zainteresowania (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek) były częściej zgłaszane w grupie aliskirenu niż w grupie placebo, co potwierdza ryzyka związane z potrójną blokadą układu RAA.³³