Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Diphereline SR 22,5 mg

Badania przedkliniczne dotyczące tryptoreliny, substancji czynnej leku Diphereline SR 22,5 mg, wykazały niską toksyczność w stosunku do narządów nienależących do układu rozrodczego. Większość obserwowanych działań niepożądanych była bezpośrednio związana z nasileniem efektów farmakologicznych tej substancji. ¹

Badania toksyczności przewlekłej

W przeprowadzonych badaniach nad toksycznością przewlekłą tryptoreliny w dawkach istotnych klinicznie zaobserwowano wyraźne makroskopowe i mikroskopowe zmiany w narządach rozrodczych samców szczurów, psów oraz małp. Zmiany te są uznawane za reakcję na farmakologiczne działanie leku prowadzące do supresji czynności gonadalnej. Co istotne, odnotowano częściową odwracalność tych zmian po zaprzestaniu podawania substancji czynnej. ²

Toksyczność rozwojowa i teratogenność

Badania toksyczności rozwojowej przeprowadzone na ciężarnych samicach szczurów wykazały, że podskórne podanie tryptoreliny w dawce 10 mikrogramów/kg masy ciała między 6 a 15 dniem ciąży nie powodowało działania embriotoksycznego ani teratogennego. Nie zaobserwowano również żadnego innego negatywnego wpływu na rozwój potomstwa (pokolenie F1) czy ich późniejszą zdolność rozrodczą. ³

Należy jednak zaznaczyć, że przy zastosowaniu wyższej dawki – 100 mikrogramów/kg masy ciała – zaobserwowano objawy toksyczności matczynej w postaci zmniejszonego przyrostu masy ciała samic oraz zwiększonej liczby resorpcji płodów. ⁴

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Seria badań nad potencjałem mutagennym tryptoreliny, przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo, nie wykazała działania mutagennego tej substancji. ⁵

W ocenie potencjału onkogennego wykonano dwa kluczowe badania:

• U myszy otrzymujących dawki do 6000 mikrogramów/kg masy ciała przez okres do 18 miesięcy nie wykazano działania onkogennego tryptoreliny ⁶
• U szczurów w 23-miesięcznym badaniu rakotwórczości zaobserwowano niemal 100% częstość występowania łagodnych guzów przysadki dla wszystkich testowanych dawek, co prowadziło do przedwczesnej śmierci zwierząt ⁷

Warto podkreślić, że zwiększona częstość występowania guzów przysadki u szczurów jest powszechnie obserwowanym zjawiskiem związanym z leczeniem agonistami GnRH (gonadoliberyny). Jednakże kliniczne znaczenie tej obserwacji nie zostało jednoznacznie określone. ⁸