Właściwości farmakodynamiczne
Diphereline SR 22,5 mg 22,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Diphereline SR 22,5 mg

Diphereline SR 22,5 mg należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej hormony i ich pochodne, a dokładniej analogi hormonu uwalniającego gonadotropinę. Według klasyfikacji anatomiczno-terapeutyczno-chemicznej (ATC) przypisano mu kod L02AE04.¹

Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne

Tryptorelina, będąca analogiem hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH), przy ciągłym podawaniu w dawkach terapeutycznych działa jako silny inhibitor sekrecji gonadotropin. Badania przeprowadzone zarówno na zwierzętach, jak i u ludzi wykazały, że początkowym skutkiem podania tryptoreliny jest przejściowy wzrost stężenia krążących hormonów: luteinizującego (LH), folikulotropowego (FSH), a także testosteronu u mężczyzn oraz estradiolu u kobiet.²

Długotrwałe i ciągłe podawanie tryptoreliny prowadzi jednak do spadku sekrecji LH i FSH oraz zahamowania syntezy steroidów w jądrach u mężczyzn i jajnikach u kobiet.³

Efekty farmakodynamiczne u mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego

U pacjentów z rakiem gruczołu krokowego obserwuje się redukcję stężenia testosteronu w surowicy krwi do poziomu typowego dla mężczyzn po kastracji chirurgicznej w okresie około 2-4 tygodni od rozpoczęcia terapii. Preparat Diphereline SR 22,5 mg został zaprojektowany tak, aby zapewnić uwalnianie 22,5 mg tryptoreliny przez okres 6 miesięcy. Po osiągnięciu kastracyjnego poziomu testosteronu pod koniec pierwszego miesiąca leczenia, poziom ten jest utrzymywany tak długo, jak długo pacjent otrzymuje kolejne iniekcje co 24 tygodnie.⁴

Długotrwałe leczenie tryptoreliną prowadzi do atrofii gruczołów płciowych dodatkowych. Efekty te są zwykle odwracalne po przerwaniu podawania leku. Skuteczność terapii można monitorować poprzez oznaczanie stężenia testosteronu w surowicy krwi oraz poziomu antygenu swoistego dla gruczołu krokowego (PSA). W trakcie programu badań klinicznych wykazano 97% redukcję mediany poziomu PSA w szóstym miesiącu leczenia produktem Diphereline SR 22,5 mg.⁵

W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że podawanie tryptoreliny hamuje wzrost nowotworów gruczołu krokowego wrażliwych na hormony.⁶

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne w leczeniu raka gruczołu krokowego

Podawanie produktu Diphereline SR 22,5 mg u pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego w formie domięśniowych iniekcji dwóch dawek (przez okres 12 miesięcy) pozwoliło osiągnąć kastracyjny poziom testosteronu u 97,5% pacjentów po czterech tygodniach oraz utrzymać to stężenie u 93,0% pacjentów w okresie od drugiego do dwunastego miesiąca leczenia.⁷

W przypadku pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego, wyniki kilku randomizowanych, długoterminowych badań klinicznych wykazały większe korzyści z terapii antyandrogenowej (ADT) w połączeniu z radioterapią (RT) w porównaniu do samej radioterapii (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, D’Amico et al., JAMA, 2008).⁸

Wyniki badania EORTC 22961

W randomizowanym badaniu klinicznym III fazy (EORTC 22961) uczestniczyło 970 pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego (głównie w stadium T2c-T4, a także kilku pacjentów w stadium T1C do T2B z zajętymi regionalnymi węzłami chłonnymi). 483 pacjentów przydzielono do grupy z krótkoterminową supresją androgenową (6 miesięcy) w połączeniu z radioterapią, a 487 do grupy z długoterminową terapią hormonalną. Porównywano, za pomocą analizy równoważności, krótkoterminową i długoterminową terapię hormonalną agonistą LHRH, głównie tryptoreliną (62,2%) lub gosereliną (30,1%), stosowaną w trakcie lub po radioterapii.⁹

Wyniki badania wykazały, że ogólna śmiertelność po 5 latach w grupie stosującej krótkoterminową terapię hormonalną wyniosła 19,0%, a w grupie z długoterminową terapią hormonalną 15,2%. Względne ryzyko osiągnęło wartość 1,42 (górny jednostronny przedział ufności (CI) wyniósł 1,79 dla poziomu ufności 95,71%, a dwustronny przedział ufności (CI) [1,09; 1,85] dla poziomu ufności 95,71%). Graniczne poziomy istotności przy testowaniu różnic między grupami terapeutycznymi wyniosły 0,65 dla testu równoważności oraz 0,0082 dla testu post-hoc.¹⁰

Pięcioletnia śmiertelność wyraźnie związana z rakiem prostaty wyniosła 4,78% w grupie z krótkoterminową terapią hormonalną i 3,2% w grupie z długoterminową terapią hormonalną, przy ryzyku względnym 1,71 (95% CI [1,14 do 2,57], p = 0,002). Ogólna jakość życia oceniana według kwestionariusza QLQ-C30 nie różniła się znacząco w obu grupach (P=0,37).¹¹

Terapia skojarzona w leczeniu raka gruczołu krokowego

Wskazanie do stosowania preparatu w zlokalizowanym raku gruczołu krokowego wysokiego ryzyka opiera się na badaniach wyników stosowania połączenia radioterapii z analogami GnRH. Wyniki pięciu opublikowanych badań klinicznych (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 i D’Amico et al., JAMA, 2008) wykazały korzyści wynikające z takiego połączenia. W tych badaniach nie było jednak możliwe jednoznaczne rozróżnienie pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego od tych ze zlokalizowanym rakiem gruczołu krokowego wysokiego ryzyka.¹²

U pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami opornym na kastrację, badania kliniczne wykazały korzyść z dołączenia do leczenia analogami GnRH (takimi jak tryptorelina) octanu abirateronu, będącego inhibitorem biosyntezy androgenów, lub enzalutamidu, inhibitora receptora androgenowego.¹³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dzieci z przedwczesną dojrzałością płciową

W nieporównawczym badaniu klinicznym uczestniczyło 44 dzieci z przedwczesną dojrzałością płciową (39 dziewcząt i 5 chłopców), które leczono za pomocą dwóch wstrzyknięć domięśniowych produktu Diphereline SR 22,5 mg podawanych w okresie ponad 12 miesięcy (48 tygodni). Zahamowanie stymulowanych stężeń LH do poziomów sprzed okresu dojrzewania uzyskano u 95,5% pacjentów po 3 miesiącach, u 93,2% pacjentów po 6 miesiącach oraz u 97,7% pacjentów po 12 miesiącach terapii.¹⁴

W następstwie leczenia zaobserwowano regresję lub stabilizację wtórnych cech płciowych oraz spowolnienie przyspieszonego wieku kostnego i wzrostu. Należy jednak zauważyć, że u dziewcząt początkowa stymulacja jajników po rozpoczęciu leczenia, prowadząca do zaniku stężenia estrogenów, może powodować w pierwszym miesiącu terapii krwawienia z pochwy o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu.¹⁵