Charakterystyka właściwości farmakokinetycznych

Właściwości farmakokinetyczne leku Diphereline SR 22,5 mg odnoszą się do procesów, jakim podlega substancja czynna – tryptorelina (w postaci embonianu) w organizmie, począwszy od jej wchłaniania, przez dystrybucję i metabolizm, aż po eliminację. Lek zawiera 22,5 mg tryptoreliny w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, co ma istotny wpływ na profil farmakokinetyczny substancji.¹

Procesy wchłaniania

Po domięśniowym podaniu pojedynczej dawki produktu Diphereline SR 22,5 mg pacjentom z rakiem gruczołu krokowego, maksymalne stężenie substancji czynnej w osoczu (Cmax) jest osiągane stosunkowo szybko. Czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) wynosi średnio 3 godziny (zakres 2-12 godzin), przy czym wartość Cmax w okresie 0-169 dni wynosi 40,0 ng/ml (z zakresem 22,2-76,8 ng/ml).²

W populacji pediatrycznej, u dzieci z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym, obserwuje się nieco odmienny profil wchłaniania. Wartość tmax jest nieznacznie dłuższa i wynosi średnio 4 godziny (zakres 2-8 godzin), natomiast wartość Cmax w okresie 0-169 dni jest zbliżona i wynosi 39,9 ng/ml (zakres 19,1-107,0 ng/ml).³

Istotną cechą farmakokinetyczną tryptoreliny jest brak jej kumulacji w organizmie nawet podczas długotrwałego stosowania przez okres 12 miesięcy.⁴

Dystrybucja tryptoreliny

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone na zdrowych mężczyznach wykazały, że po dożylnym podaniu w bolusie tryptorelina podlega procesom dystrybucji i eliminacji zgodnie z modelem 3-kompartmentowym. Poszczególne okresy półtrwania dla tych faz wynoszą odpowiednio około 6 minut, 45 minut i 3 godziny.⁵

Objętość dystrybucji tryptoreliny w stanie stacjonarnym po dożylnym podaniu 0,5 mg octanu tryptoreliny wynosi około 30 litrów u zdrowych ochotników płci męskiej. Nie znaleziono dowodów na to, że tryptorelina w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z białkami osocza, co znacząco zmniejsza prawdopodobieństwo występowania interakcji lekowych związanych z mechanizmem wypierania z miejsc wiązania z białkami.⁶

Metabolizm tryptoreliny

W badaniach farmakokinetycznych przeprowadzonych u ludzi nie wykryto metabolitów tryptoreliny, co sugeruje jej ograniczony metabolizm w organizmie. Dane wskazują natomiast, że fragmenty C-końcowe powstające w wyniku degradacji tkankowej ulegają całkowitemu rozkładowi w tkankach lub są szybko rozkładane w osoczu, bądź też usuwane przez nerki.⁷

Eliminacja tryptoreliny

Tryptorelina jest eliminowana z organizmu zarówno przez nerki, jak i wątrobę. Po dożylnym podaniu 0,5 mg tryptoreliny zdrowym ochotnikom płci męskiej, 42% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej substancji. U osób z niewydolnością wątroby wartość ta wzrasta do 62%, co sugeruje istotną rolę funkcji wątroby w procesie eliminacji leku.⁸

Dodatkowym potwierdzeniem roli wątroby w eliminacji tryptoreliny jest obserwacja dotycząca klirensu kreatyniny (Clcreat). U zdrowych ochotników wynosił on 150 ml/min, podczas gdy u osób z niewydolnością wątroby jedynie 90 ml/min, co wskazuje, że wątroba jest głównym miejscem eliminacji tryptoreliny. U zdrowych ochotników rzeczywisty okres półtrwania tryptoreliny wynosi 2,8 godziny, a całkowity klirens 212 ml/min, przy czym ta ostatnia wartość zależy od łącznej eliminacji wątrobowej i nerkowej.⁹

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Profil farmakokinetyczny tryptoreliny ulega istotnej modyfikacji u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby. Po dożylnym podaniu 0,5 mg tryptoreliny obserwuje się następujące zmiany w okresie półtrwania:

• U osób z umiarkowaną niewydolnością nerek (Clcreat 40 ml/min) – 6,7 godzin
• U osób z ciężką niewydolnością nerek (Clcreat 8,9 ml/min) – 7,81 godzin
• U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (Clcreat 89,9 ml/min) – 7,65 godzin

¹⁰

Wpływ wieku i rasy na farmakokinetykę tryptoreliny nie był systematycznie badany. Jednakże dane farmakokinetyczne uzyskane od zdrowych ochotników płci męskiej w wieku 20-22 lat z podwyższonym klirensem kreatyniny (około 150 ml/min) wskazują, że tryptorelina jest eliminowana dwukrotnie szybciej w populacji osób młodszych. Zjawisko to wiąże się z faktem, że klirens tryptoreliny koreluje z całkowitym klirensem kreatyniny, który ulega fizjologicznemu obniżeniu wraz z wiekiem.¹¹

Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa tryptoreliny oraz formę o przedłużonym uwalnianiu, jaką jest Diphereline SR 22,5 mg, nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby.¹²

Relacje farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Zależność między farmakokinetyką a farmakodynamiką tryptoreliny jest złożona i trudna do jednoznacznej oceny ze względu na jej nieliniowy charakter oraz zależność od czasu. Po jednorazowym podaniu u pacjentów dotychczas nieleczonych, tryptorelina wywołuje zależny od dawki wzrost stężenia hormonów LH (hormon luteinizujący) i FSH (hormon folikulotropowy).¹³

Po zastosowaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu, tryptorelina stymuluje sekrecję LH i FSH w pierwszych dniach od podania, a w konsekwencji również sekrecję testosteronu. Zgodnie z wynikami badań biorównoważności, maksymalne zwiększenie stężenia testosteronu osiągane jest po około 4 dniach, przy czym wartość maksymalnego stężenia (Cmax) jest niezależna od szybkości uwalniania tryptoreliny.¹⁴

Ta początkowa odpowiedź zanika mimo utrzymującej się ekspozycji na tryptorelinę, a następnie obserwuje się postępujące i stabilne obniżanie stężenia testosteronu. Co istotne, nawet znaczące zmiany w wielkości ekspozycji na tryptorelinę nie wpływają istotnie na zmiany stężenia testosteronu, co świadczy o złożoności relacji farmakokinetyczno-farmakodynamicznych tego leku.¹⁵