Właściwości farmakokinetyczne
Dimethyl fumarate Reddy 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne fumaranu dimetylu

Fumaran dimetylu po podaniu doustnym ulega szybkiej przedukładowej hydrolizie za pośrednictwem esteraz, przekształcając się w metabolit pierwotny – fumaran monometylu, który również wykazuje aktywność farmakologiczną. Z uwagi na fakt, że stężenie fumaranu dimetylu w osoczu po podaniu doustnym jest niemierzalne, wszystkie analizy farmakokinetyczne są oparte na parametrach osoczowych fumaranu monometylu. Dane farmakokinetyczne pochodzą zarówno od pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, jak i od zdrowych ochotników.¹

Wchłanianie

Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) fumaranu monometylu wynosi od 2 do 2,5 godziny. Kapsułki dojelitowe twarde zawierają mikrotabletki z dojelitową otoczką ochronną, dzięki czemu wchłanianie rozpoczyna się dopiero po opuszczeniu żołądka (zwykle po niespełna godzinie). Podczas stosowania dawki 240 mg dwa razy na dobę z posiłkiem, mediana maksymalnego stężenia (Cmax) wynosiła 1,72 mg/l, a całkowita ekspozycja wyrażona jako pole powierzchni pod krzywą (AUC) osiągała wartość 8,02 mg·h/l u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym.²

Zarówno Cmax, jak i AUC zwiększają się proporcjonalnie do dawki w badanym zakresie (120-360 mg). W badaniach klinicznych u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, przy podawaniu dwóch dawek po 240 mg co 4 godziny (schemat dawkowania trzy razy na dobę, TID), obserwowano minimalną kumulację ekspozycji, co skutkowało zwiększeniem mediany Cmax o 12% w porównaniu do schematu dawkowania dwa razy na dobę (BID) – 1,93 mg/l vs 1,72 mg/l, bez istotnego wpływu na profil bezpieczeństwa.³

Przyjmowanie leku z pokarmem nie wpływa w klinicznie istotnym stopniu na ekspozycję na fumaran dimetylu. Pomimo tego zaleca się przyjmowanie fumaranu dimetylu z posiłkiem, gdyż poprawia to tolerancję w stosunku do działań niepożądanych, takich jak nagłe zaczerwienienie skóry oraz dolegliwości żołądkowo-jelitowe.⁴

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji po podaniu doustnym dawki 240 mg fumaranu dimetylu mieści się w zakresie od 60 l do 90 l. Wiązanie fumaranu monometylu z białkami osocza u człowieka wynosi od 27% do 40%.⁵

Metabolizm

Fumaran dimetylu jest intensywnie metabolizowany w organizmie człowieka, przez co mniej niż 0,1% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Wstępny etap metabolizmu zachodzi za pośrednictwem esteraz obecnych w całym przewodzie pokarmowym, krwi i tkankach, a następnie substancja przedostaje się do krążenia układowego. Dalszy metabolizm przebiega w cyklu kwasów trikarboksylowych bez udziału układu cytochromu P450 (CYP).⁶

W badaniu z użyciem fumaranu dimetylu znakowanego węglem C¹⁴ w dawce 240 mg, zidentyfikowano glukozę jako główny metabolit w osoczu ludzkim. Inne metabolity krążące w osoczu obejmowały kwas fumarowy, kwas cytrynowy oraz fumaran monometylu. Metabolizm kwasu fumarowego, kolejnego produktu tego szlaku, odbywa się poprzez cykl kwasów trikarboksylowych, a główną drogą wydalania jest wydychanie w postaci dwutlenku węgla (CO₂).⁷

Eliminacja

Główną drogą eliminacji fumaranu dimetylu jest wydychanie CO₂, którą wydalane jest 60% dawki. Drugorzędne drogi eliminacji to wydalanie z moczem (15,5% dawki) oraz z kałem (0,9% dawki).⁸

Okres półtrwania fumaranu monometylu w fazie eliminacji jest krótki (około 1 godziny) i po 24 godzinach w organizmie większości osób nie stwierdza się już jego pozostałości. Przy wielokrotnym dawkowaniu fumaranu dimetylu nie obserwuje się kumulacji ani fumaranu dimetylu, ani fumaranu monometylu.⁹

Liniowość

Ekspozycja na fumaran dimetylu zwiększa się proporcjonalnie do dawki zarówno przy podawaniu pojedynczych, jak i wielokrotnych dawek w badanym zakresie od 120 mg do 360 mg.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Na podstawie analizy wariancji (ANOVA) ustalono, że masa ciała jest główną zmienną wpływającą na ekspozycję (wyrażoną przez Cmax i AUC) u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (RRMS). Czynnik ten nie wpływał jednak na oceniane w badaniach klinicznych parametry bezpieczeństwa i skuteczności.¹¹

Płeć i wiek nie wpływają w klinicznie istotnym stopniu na farmakokinetykę fumaranu dimetylu. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.¹²

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny fumaranu dimetylu w dawce 240 mg dwa razy na dobę oceniono w małym, otwartym, niekontrolowanym badaniu z udziałem pacjentów w wieku 13-17 lat (n=21) z RRMS. Farmakokinetyka leku w tej grupie młodzieży była zbliżona do tej obserwowanej u dorosłych pacjentów, z wartościami: Cmax 2,00±1,29 mg/l oraz AUC₀₋₁₂h 3,62±1,16 h.mg/l, co przekłada się na całkowitą dobową wartość AUC wynoszącą 7,24 h.mg/l.¹³

Zaburzenia czynności nerek

Z uwagi na fakt, że wydalanie przez nerki stanowi drugorzędną drogę eliminacji fumaranu dimetylu (mniej niż 16% podanej dawki), nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki u osób z zaburzeniami czynności nerek.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Ponieważ fumaran dimetylu i fumaran monometylu są metabolizowane przez esterazy bez udziału układu cytochromu P450 (CYP), nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki u osób z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵

Parametry farmakokinetyczne fumaranu monometylu