Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Fumaran dimetylu jako lek immunomodulujący stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego wymaga ścisłego monitorowania parametrów laboratoryjnych oraz stanu klinicznego pacjenta. Poniżej przedstawiono szczegółowe wytyczne dotyczące bezpiecznego stosowania produktu leczniczego Dimethyl fumarate Reddy.¹

Badania krwi i analizy laboratoryjne

Czynność nerek

W badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących fumaran dimetylu obserwowano zmiany w parametrach laboratoryjnych oceniających czynność nerek. Mimo że kliniczne znaczenie tych zmian nie zostało w pełni wyjaśnione, zaleca się systematyczne monitorowanie funkcji nerek według następującego schematu:²

• Przed rozpoczęciem leczenia
• Po 3 miesiącach terapii
• Po 6 miesiącach terapii
• Następnie co 6-12 miesięcy
• Dodatkowo zgodnie ze wskazaniami klinicznymi

Ocena powinna obejmować oznaczenie stężenia kreatyniny i azotu mocznikowego we krwi oraz wykonanie ogólnego badania moczu.³

Czynność wątroby

Stosowanie fumaranu dimetylu może prowadzić do polekowego uszkodzenia wątroby. Obserwowano przypadki wzrostu aktywności enzymów wątrobowych (przekraczające 3-krotnie górną granicę normy) oraz stężenia bilirubiny całkowitej (przekraczające 2-krotnie górną granicę normy). Działania niepożądane ze strony wątroby mogą wystąpić w różnym czasie od rozpoczęcia leczenia – zarówno w ciągu kilku dni, tygodni, jak i po dłuższym okresie stosowania. Istotne jest, że po przerwaniu terapii obserwowano ustąpienie tych działań niepożądanych.⁴

Zaleca się wykonanie badań oceniających czynność wątroby:

• Przed rozpoczęciem leczenia – oznaczenie aktywności aminotransferaz (AlAT, AspAT) oraz stężenia bilirubiny całkowitej
• W trakcie terapii – regularne monitorowanie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi

Monitorowanie liczby limfocytów

U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu może wystąpić limfopenia, która stanowi istotny czynnik ryzyka dla rozwoju postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). Dlatego konieczne jest rygorystyczne przestrzeganie następującego schematu monitorowania:⁵

1. Wykonanie pełnej morfologii krwi z oznaczeniem liczby limfocytów bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia
2. Wykonywanie pełnej morfologii krwi z oznaczeniem liczby limfocytów co 3 miesiące po rozpoczęciu terapii
3. Zwiększony nadzór u pacjentów z obniżoną liczbą limfocytów

Przeciwwskazania do rozpoczęcia leczenia: Nie należy rozpoczynać terapii fumaranem dimetylu u pacjentów z ciężką limfopenią (liczba limfocytów <0,5 × 10⁹/l). W przypadku pacjentów z wcześniej występującą małą liczbą limfocytów lek należy stosować ze szczególną ostrożnością.⁶

Postępowanie w przypadku limfopenii

Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia PML u pacjentów z limfopenią zaleca się następujące postępowanie:⁷

Liczbę limfocytów należy kontrolować do czasu ich powrotu do prawidłowych wartości. W przypadku ustąpienia limfopenii i przy braku alternatywnych metod leczenia, decyzja o ewentualnym ponownym wdrożeniu leczenia fumaranem dimetylu powinna opierać się na indywidualnej ocenie klinicznej.⁸

Badanie obrazowe metodą rezonansu magnetycznego (MRI)

W ramach monitorowania bezpieczeństwa terapii zaleca się:

• Wykonanie wyjściowego badania MRI przed rozpoczęciem leczenia (najlepiej z ostatnich 3 miesięcy)
• Rozważenie wykonania kolejnych badań MRI zgodnie z lokalnymi wytycznymi
• Ściślejsze monitorowanie z wykorzystaniem MRI u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem PML
• Niezwłoczne wykonanie badania MRI w przypadku klinicznego podejrzenia PML

Dostępność wyniku wyjściowego badania MRI umożliwia porównanie zmian w obrazie w przypadku pojawienia się podejrzenia PML.⁹

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) – oportunistycznego zakażenia wywoływanego przez wirusa Johna-Cunninghama (JCV), które może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności. Przypadki PML występowały głównie w kontekście długotrwałej limfopenii.¹⁰

Czynniki zwiększające ryzyko PML

Dodatkowymi czynnikami zwiększającymi ryzyko PML w przebiegu limfopenii są:¹¹

• Czas trwania terapii – przypadki PML zgłaszano po około 1-5 latach leczenia, choć dokładna zależność między wystąpieniem PML a czasem leczenia nie jest w pełni poznana
• Zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+ i CD8+ – w szczególności limfocytów T CD8+, które stanowią istotny element obrony immunologicznej
• Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne

Objawy PML i postępowanie diagnostyczne

Lekarze powinni regularnie oceniać stan neurologiczny pacjentów, zwracając uwagę na objawy, które mogą wskazywać na PML. Typowe objawy PML są różnorodne, rozwijają się w ciągu dni lub tygodni i obejmują:¹²

• Postępujące osłabienie połowicze lub niezborność ruchową kończyn
• Zaburzenia widzenia
• Zmiany w procesach myślowych, pamięci oraz orientacji
• Splątanie i zmiany osobowości

Ważne jest, by mieć świadomość, że objawy PML mogą przypominać nawrotowy rzut stwardnienia rozsianego. Lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na objawy, których pacjent może nie zauważyć. Zaleca się również poinformowanie pacjentów, aby powiadomili partnera lub opiekunów o stosowanym leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy, których pacjent nie jest świadomy.¹³

W przypadku podejrzenia PML należy:¹⁴

1. Wstrzymać stosowanie fumaranu dimetylu
2. Przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne, w tym oznaczenie DNA wirusa JCV w płynie mózgowo-rdzeniowym metodą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR)

Należy pamiętać, że PML może wystąpić tylko przy jednoczesnym zakażeniu wirusem JCV. Jednakże ujemny wynik testu na przeciwciała anty-JCV (w przypadku prawidłowej liczby limfocytów) nie wyklucza możliwości późniejszego zakażenia. Ponadto wpływ limfopenii na dokładność testu na przeciwciała anty-JCV nie został w pełni zbadany u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu.¹⁵

W przypadku potwierdzenia PML należy całkowicie zaprzestać stosowania fumaranu dimetylu.¹⁶

Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne

Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo fumaranu dimetylu w przypadku zmiany terapii z innych leków modyfikujących przebieg choroby. Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne może zwiększać ryzyko PML u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu.¹⁷

Szczególnej uwagi wymagają:¹⁸

• Pacjenci leczeni wcześniej natalizumabem – przypadki PML mogą wystąpić po niedawnym zaprzestaniu stosowania natalizumabu i mogą nie wiązać się z limfopenią
• Pacjenci poddawani wcześniej leczeniu immunomodulacyjnemu – większość potwierdzonych przypadków PML podczas stosowania fumaranu dimetylu wystąpiła w tej grupie

Przy zmianie innego leku modyfikującego przebieg choroby na fumaran dimetylu należy uwzględnić okres półtrwania i mechanizm działania odstawianego leku, aby uniknąć addytywnego wpływu na układ odpornościowy, jednocześnie zmniejszając ryzyko nawrotu stwardnienia rozsianego. Przed wdrożeniem leczenia fumaranem dimetylu zaleca się wykonanie pełnej morfologii krwi, a następnie regularne jej kontrolowanie w trakcie terapii.¹⁹

Stosowanie w szczególnych grupach pacjentów

Ciężkie zaburzenia czynności nerek lub wątroby

Fumaran dimetylu nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, dlatego u tych pacjentów lek należy stosować z zachowaniem szczególnej ostrożności.²⁰

Ciężka, czynna choroba układu pokarmowego

Fumaran dimetylu nie był badany u pacjentów z ciężką, czynną chorobą układu pokarmowego, dlatego w tej grupie pacjentów lek należy stosować z zachowaniem szczególnej ostrożności.²¹

Nagłe zaczerwienienie skóry

U 34% uczestników badań klinicznych otrzymujących fumaran dimetylu występowało nagłe zaczerwienienie skóry. U większości pacjentów objaw ten miał nasilenie łagodne lub umiarkowane. Z badań wynika, że mediatorem tego działania niepożądanego jest prawdopodobnie prostaglandyna.²²

W przypadku nieznośnego zaczerwienienia skóry korzystne może być krótkotrwałe leczenie 75 mg kwasu acetylosalicylowego bez otoczki dojelitowej. W badaniach z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że takie postępowanie zmniejsza częstość i nasilenie nagłego zaczerwienienia skóry.²³

Należy pamiętać, że u 3 spośród 2560 pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych wystąpiły silne objawy zaczerwienienia skóry, które były prawdopodobnie spowodowane reakcją nadwrażliwości lub rzekomoanafilaktyczną. Te działania niepożądane, choć nie zagrażały życiu, doprowadziły do hospitalizacji pacjentów.²⁴

Reakcje anafilaktyczne

Po wprowadzeniu fumaranu dimetylu do obrotu zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznej/anafilaktoidalnej. Objawy mogą obejmować:²⁵

• Duszność
• Hipoksję
• Niedociśnienie tętnicze
• Obrzęk naczynioruchowy
• Wysypkę lub pokrzywkę

Mechanizm wywoływania reakcji anafilaktycznej przez fumaran dimetylu nie jest znany. Reakcja ta występuje zwykle po podaniu pierwszej dawki, ale może pojawić się w dowolnym momencie leczenia i może mieć ciężki przebieg, zagrażający życiu.²⁶

Pacjentów należy poinformować, że w przypadku wystąpienia objawów anafilaksji powinni przerwać stosowanie fumaranu dimetylu i natychmiast skontaktować się z lekarzem. Leczenia nie należy wznawiać po wystąpieniu reakcji anafilaktycznej.²⁷

Zakażenia

W badaniach klinicznych częstość występowania zakażeń (60% vs 58%) i zakażeń ciężkich (2% vs 2%) była podobna u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu i u pacjentów otrzymujących placebo. Niemniej jednak, ze względu na immunomodulujące właściwości leku, w przypadku wystąpienia ciężkiego zakażenia należy rozważyć czasowe wstrzymanie terapii i przeprowadzenie ponownej oceny stosunku korzyści do ryzyka przed jej wznowieniem.²⁸

Pacjentom należy zalecić, aby zgłaszali lekarzowi wystąpienie objawów zakażenia. Nie należy rozpoczynać leczenia fumaranem dimetylu u pacjentów z ciężkimi zakażeniami, dopóki zakażenie nie ustąpi.²⁹

Nie obserwowano zwiększonej częstości ciężkich zakażeń u pacjentów z liczbą limfocytów <0,8 × 10⁹/l lub <0,5 × 10⁹/l. Jednakże w przypadku kontynuowania leczenia u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej i długotrwałą limfopenią nie można wykluczyć ryzyka zakażeń oportunistycznych, w tym PML.³⁰

Zakażenia półpaścem

Podczas stosowania fumaranu dimetylu zgłaszano przypadki półpaśca. Większość przypadków miała przebieg łagodny, ale odnotowano również ciężkie postacie, w tym:³¹

• Półpasiec rozsiany
• Półpasiec oczny
• Półpasiec uszny
• Półpasiec z powikłaniami neurologicznymi
• Zapalenie opon mózgowych i mózgu w półpaścu
• Zapalenie opon mózgowych i rdzenia w półpaścu

Powikłania te mogą wystąpić w dowolnym czasie leczenia. Pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu należy monitorować pod kątem objawów półpaśca, szczególnie gdy zgłaszana jest współistniejąca limfocytopenia. W razie wystąpienia półpaśca należy wdrożyć odpowiednie leczenie, a w przypadku ciężkiego zakażenia należy rozważyć zaprzestanie terapii fumaranem dimetylu do czasu ustąpienia infekcji.³²

Rozpoczęcie leczenia

Leczenie należy włączać stopniowo, aby ograniczyć występowanie nagłego zaczerwienienia skóry oraz żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych.³³

Zespół Fanconiego

Podczas stosowania produktów leczniczych zawierających fumaran dimetylu w połączeniu z innymi estrami kwasu fumarowego zgłaszano przypadki zespołu Fanconiego. Jest to zwykle stan przemijający, dlatego istotne jest jego wczesne rozpoznanie i przerwanie leczenia fumaranem dimetylu, aby zapobiec rozwojowi zaburzeń czynności nerek i osteomalacji.³⁴

Najważniejsze objawy zespołu Fanconiego to:³⁵

• Białkomocz
• Cukromocz (przy prawidłowym stężeniu glukozy we krwi)
• Hiperaminoacyduria
• Fosfaturia (może występować jednocześnie z hipofosfatemią)

W przypadku progresji choroby mogą wystąpić dodatkowe objawy, takie jak:³⁶

• Wielomocz
• Nadmierne pragnienie
• Osłabienie mięśni proksymalnych

W rzadkich przypadkach może rozwinąć się osteomalacja hipofosfatemiczna, charakteryzująca się:³⁷

• Niezlokalizowanym bólem kości
• Podwyższoną aktywnością fosfatazy zasadowej w surowicy
• Złamaniami przeciążeniowymi

Warto podkreślić, że zespół Fanconiego może wystąpić bez podwyższonego stężenia kreatyniny ani obniżonego współczynnika filtracji kłębuszkowej. W przypadku niejednoznacznych objawów należy rozważyć rozwój zespołu Fanconiego i wykonać odpowiednie badania diagnostyczne.³⁸