Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Dialginum

W ramach oceny bezpieczeństwa przedklinicznego metamizolu sodowego, substancji czynnej produktu Dialginum, przeprowadzono szereg badań na modelach zwierzęcych, obejmujących toksyczność po podaniu wielokrotnym, genotoksyczność, rakotwórczość oraz wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań umożliwiające pełną ocenę profilu bezpieczeństwa przedklinicznego.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym metamizolu przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt, koncentrując się głównie na szczurach i psach. W przypadku szczurów, metamizol podawano doustnie przez okres 6 miesięcy w dawkach wynoszących od 100 do 900 mg na kg masy ciała. Istotne zmiany hematologiczne zaobserwowano przy najwyższym poziomie dawkowania – po 13 tygodniach podawania dawki 900 mg/kg masy ciała odnotowano znaczący wzrost liczby retykulocytów oraz pojawienie się ciałek Heinza we krwi obwodowej zwierząt.²

W badaniach na psach, metamizol podawano przez okres 6 miesięcy w zakresie dawek od 30 mg do 600 mg na kg masy ciała. Zaobserwowano zależną od dawki toksyczność, która ujawniała się przy dawkach od 300 mg/kg masy ciała. Efekty toksyczne obejmowały niedokrwistość hemolityczną oraz istotne zaburzenia funkcjonowania kluczowych narządów – nerek i wątroby.³

Genotoksyczność i rakotwórczość

Potencjał genotoksyczny metamizolu był przedmiotem licznych badań zarówno w systemach in vitro, jak i in vivo. Wyniki tych badań są niejednoznaczne – odnotowano sprzeczne rezultaty nawet w identycznych systemach testowych, co utrudnia jednoznaczną ocenę potencjału genotoksycznego substancji.⁴

Długoterminowe badania oceniające potencjał rakotwórczy metamizolu przeprowadzone na szczurach nie wykazały zwiększonego ryzyka rozwoju nowotworów. Jednakże w przypadku myszy, w dwóch z trzech przeprowadzonych badań długoterminowych, przy stosowaniu dużych dawek metamizolu zaobserwowano istotny wzrost częstości występowania gruczolaków komórek wątroby.⁵

Potencjalne właściwości mutagenne metamizolu wskazują na możliwość wykazywania przez tę substancję działania genotoksycznego i kancerogennego, co wymaga uwzględnienia w całościowej ocenie bezpieczeństwa substancji.⁶

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa

Ocena bezpieczeństwa metamizolu w kontekście reprodukcji i rozwoju potomstwa obejmowała badania embriotoksyczności na różnych gatunkach zwierząt. Badania przeprowadzone na szczurach i królikach nie wykazały działania teratogennego metamizolu, co oznacza, że substancja nie powodowała bezpośrednio wad rozwojowych u płodów.⁷

Jednakże zaobserwowano inne istotne efekty toksyczne:

• U królików śmierć zarodków występowała już przy dawce dobowej 100 mg na kg masy ciała, która nie powodowała śmiertelności u samic.
• U szczurów śmierć zarodków obserwowano po podaniu dawek, które znajdowały się w zakresie dawek śmiertelnych dla samic.
• Dawki dobowe powyżej 100 mg na kg masy ciała u szczurów prowadziły do wydłużenia czasu trwania ciąży oraz upośledzenia przebiegu porodu, co skutkowało zwiększoną śmiertelnością zarówno matek, jak i młodych osobników.

⁸

Badania nad wpływem metamizolu na płodność wykazały, że przy dawkach powyżej 250 mg/kg masy ciała na dobę występuje nieznaczne obniżenie częstości zachodzenia w ciążę w pokoleniu rodziców (P). Co istotne, nie zaobserwowano upośledzenia płodności w pokoleniu potomnym (F1), co sugeruje brak trwałego, międzypokoleniowego wpływu substancji na zdolności reprodukcyjne.⁹