Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania escytalopramu opierają się zarówno na badaniach przeprowadzonych bezpośrednio z wykorzystaniem escytalopramu, jak i na wnioskach wyciągniętych z badań cytalopramu. Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzono pełnego zestawu konwencjonalnych badań przedklinicznych specyficznie dla escytalopramu, ponieważ połączone badania toksykologiczno-kinetyczne i toksykologiczne przeprowadzone na szczurach wykazały podobny profil dla obu substancji. Z tego powodu wyniki uzyskane dla cytalopramu mogą być odnoszone również do escytalopramu.¹

Kardiotoksyczność w badaniach przedklinicznych

W toksykologicznych badaniach porównawczych przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano, że zarówno escytalopram, jak i cytalopram powodowały szkodliwe działanie na serce, w tym zastoinową niewydolność serca. Efekty te występowały po kilkutygodniowym podawaniu dawek, które wywoływały ogólne działanie toksyczne. Istotne jest, że kardiotoksyczność wydaje się być skorelowana raczej z maksymalnymi stężeniami escytalopramu w osoczu niż z ekspozycją ogólnoustrojową mierzoną wartością AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie).²

Maksymalne stężenia escytalopramu w osoczu, które nie powodowały działań niepożądanych, były 8-krotnie wyższe od osiąganych podczas stosowania klinicznego. Natomiast wartość AUC dla escytalopramu była tylko 3-4 razy większa od wielkości ekspozycji podczas stosowania klinicznego. W przypadku S-enancjomeru cytalopramu wartości AUC były 6-7 razy wyższe od wielkości ekspozycji uzyskiwanej podczas stosowania klinicznego.³

Zaobserwowane kardiotoksyczne działania są prawdopodobnie związane z silnym wpływem na aminy biogenne i mają charakter wtórny w stosunku do pierwotnego działania farmakologicznego. Skutkują one zmianami hemodynamicznymi, przede wszystkim zmniejszeniem przepływu krwi w naczyniach wieńcowych, co prowadzi do niedokrwienia. Mimo tych obserwacji, dokładny mechanizm kardiotoksycznego działania escytalopramu u szczurów pozostaje niejasny.⁴

Co istotne, doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania cytalopramu oraz dane zgromadzone podczas badań klinicznych z zastosowaniem escytalopramu nie wykazały korelacji między wynikami badań przedklinicznych a działaniami obserwowanymi podczas stosowania klinicznego u ludzi.⁵

Fosfolipidoza w badaniach przedklinicznych

Podczas dłuższych okresów podawania escytalopramu i cytalopramu szczurom obserwowano zwiększenie stężenia fosfolipidów w niektórych tkankach, w szczególności w płucach, najądrzach oraz wątrobie. Zmiany w najądrzach i wątrobie stwierdzano przy ekspozycji podobnej do występującej u człowieka. Efekt ten okazał się być odwracalny po zakończeniu leczenia, co stanowi istotną informację z punktu widzenia bezpieczeństwa.⁶

Zjawisko odkładania się fosfolipidów (określane jako fosfolipidoza) u zwierząt obserwowano również przy podawaniu wielu innych leków o właściwościach kationów amfifilnych. Jednak nie ustalono, czy zjawisko to ma istotne znaczenie kliniczne dla człowieka.⁷

Toksyczny wpływ na rozwój i reprodukcję

W badaniach oceniających toksyczny wpływ escytalopramu na rozwój u szczurów obserwowano działanie embriotoksyczne, które przejawiało się zmniejszeniem masy ciała płodu oraz przemijającym opóźnieniem kostnienia. Efekty te występowały przy ekspozycji wyrażonej wartością AUC większą od ekspozycji osiągniętej podczas klinicznego stosowania produktu. Warto podkreślić, że nie odnotowano zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych, co sugeruje brak działania teratogennego.⁸

Badania dotyczące rozwoju w okresie przed- i pourodzeniowym wykazały zmniejszoną przeżywalność w okresie laktacji. Również w tym przypadku efekt był obserwowany przy ekspozycji wyrażonej wartością AUC większą od osiągniętej podczas klinicznego stosowania produktu.⁹

Wpływ na płodność

Dane pochodzące z badań na zwierzętach wykazały, że cytalopram wywołuje szereg zmian związanych z reprodukcją, takich jak zmniejszenie wskaźników płodności i ciążowego, redukcja liczby implantacji oraz powstawanie nieprawidłowego nasienia. Te niepożądane efekty obserwowano jednak przy narażeniu znacznie przekraczającym ekspozycję uzyskiwaną u ludzi podczas stosowania terapeutycznego. Należy zaznaczyć, że brak jest analogicznych danych pochodzących od zwierząt i dotyczących specyficznie escytalopramu.¹⁰

Znaczenie danych przedklinicznych dla praktyki klinicznej

Analiza całości danych przedklinicznych dotyczących escytalopramu wskazuje, że większość obserwowanych efektów toksycznych występuje przy ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję kliniczną u ludzi. Ponadto, doświadczenie kliniczne ze stosowaniem zarówno cytalopramu, jak i escytalopramu wskazuje na brak korelacji pomiędzy obserwacjami z badań przedklinicznych a rzeczywistymi działaniami niepożądanymi u pacjentów. Dane te stanowią istotny element oceny bezpieczeństwa stosowania escytalopramu w praktyce klinicznej.¹¹