Właściwości farmakokinetyczne escytalopramu

Escytalopram, substancja czynna produktu leczniczego Depralin ODT, wykazuje charakterystyczny profil farmakokinetyczny, który determinuje jego działanie terapeutyczne oraz potencjalne interakcje z innymi lekami. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę poszczególnych etapów jego drogi w organizmie od momentu podania.

Wchłanianie

Wchłanianie escytalopramu z przewodu pokarmowego jest prawie całkowite i co istotne, nie zależy od przyjmowanych pokarmów. Po wielokrotnym podaniu leku, średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) wynosi 4 godziny. Bezwzględna biodostępność escytalopramu jest szacowana na około 80%, podobnie jak w przypadku racemicznej mieszaniny cytalopramu.¹

Dystrybucja

Po podaniu doustnym, escytalopram charakteryzuje się pozorną objętością dystrybucji (Vd,β/F) w zakresie od 12 do 26 l/kg masy ciała. Wartość ta wskazuje na znaczne rozprzestrzenianie się leku w organizmie. Stopień wiązania z białkami osocza zarówno dla escytalopramu, jak i jego głównych metabolitów jest relatywnie wysoki, jednak nie przekracza 80%.²

Metabolizm

Escytalopram podlega intensywnym procesom biotransformacji w wątrobie, gdzie powstają farmakologicznie aktywne metabolity. Główne szlaki metaboliczne obejmują:

• Demetylację, prowadzącą do powstania metabolitów demetylowanych
• Didemetylację, w wyniku której powstają pochodne didemetylowane
• Utlenianie azotu z utworzeniem metabolitu w postaci N-tlenku
• Sprzęganie z kwasem glukuronowym (glukuronidacja) substancji macierzystej i jej metabolitów

Należy podkreślić, że po wielokrotnym podaniu leku, średnie stężenie metabolitu demetylowanego i didemetylowanego stanowi odpowiednio 28-31% i mniej niż 5% stężenia escytalopramu w osoczu. Proces przekształcania escytalopramu do metabolitu demetylowanego zachodzi głównie przy udziale izoenzymu CYP2C19, z możliwym udziałem również enzymów CYP3A4 i CYP2D6.³

Eliminacja

Proces eliminacji escytalopramu charakteryzują następujące parametry:

• Okres półtrwania w fazie eliminacji (T½ β) po wielokrotnym podaniu wynosi około 30 godzin
• Klirens osoczowy po podaniu doustnym (Cloral) osiąga wartość 0,6 l/min
• Główne metabolity escytalopramu cechują się znacząco dłuższym okresem półtrwania niż związek macierzysty

Escytalopram i jego metabolity są wydalane zarówno drogą wątrobową (metaboliczną), jak i drogą nerkową. Zdecydowana większość dawki jest wydalana z moczem w formie metabolitów.⁴

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka escytalopramu ma charakter liniowy, co oznacza, że stężenie leku w osoczu jest proporcjonalne do zastosowanej dawki. Stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym jest osiągane w ciągu tygodnia. Po podaniu dawki dobowej wynoszącej 10 mg, średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynosi 50 nmol/l (zakres 20-125 nmol/l).⁵

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) obserwuje się znacząco wolniejszą eliminację escytalopramu w porównaniu z młodszymi pacjentami. Ekspozycja na lek mierzona jako AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) jest około 50% większa u osób starszych w porównaniu z młodymi, zdrowymi ochotnikami. Należy to uwzględnić przy ustalaniu dawkowania w tej grupie wiekowej.⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Pacjenci z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (według klasyfikacji Child-Pugh, kryterium A i B) wykazują istotne zmiany w farmakokinetyce escytalopramu:

• Okres półtrwania jest około dwukrotnie dłuższy
• Ekspozycja na lek jest o 60% większa niż u osób z prawidłową czynnością wątroby

Powyższe zmiany parametrów farmakokinetycznych mają ważne implikacje kliniczne i wymagają modyfikacji dawkowania.⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Dostępne dane dotyczące zaburzeń czynności nerek pochodzą z badań prowadzonych dla mieszaniny racemicznej cytalopramu. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (klirens kreatyniny 10-53 ml/min) obserwowano:

• Dłuższy okres półtrwania leku
• Nieznaczne zwiększenie ekspozycji na lek

Należy zwrócić uwagę, że stężeń metabolitów escytalopramu w osoczu u tych pacjentów nie badano, ale prawdopodobnie mogą być one zwiększone. Powyższe obserwacje mają znaczenie przy ustalaniu dawkowania u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.⁸

Polimorfizm genetyczny

Polimorfizm genetyczny izoenzymów cytochromu P450 ma istotny wpływ na farmakokinetykę escytalopramu:

• U osób wolno metabolizujących przy udziale izoenzymu CYP2C19 stężenie escytalopramu w osoczu było dwukrotnie większe niż u osób o szybkim metabolizmie
• U osób z wolniejszym metabolizmem przy udziale izoenzymu CYP2D6 nie zaobserwowano istotnej zmiany ekspozycji na lek

Różnice w metabolizmie związane z polimorfizmem genetycznym mogą wymagać indywidualizacji dawkowania.⁹