Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu zostały kompleksowo zbadane zarówno u zdrowych ochotników (229 osób), jak i u pacjentów (84 osoby). Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę parametrów farmakokinetycznych tego leku, obejmującą procesy ADME (absorpcja, dystrybucja, metabolizm, eliminacja) oraz specjalne grupy pacjentów.¹

Wchłanianie

Dazatynib charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane w ciągu 0,5-3 godzin od przyjęcia leku. Istotną cechą farmakokinetyki dazatynibu jest proporcjonalność zwiększenia ekspozycji (AUC) w stosunku do zwiększenia dawki w zakresie od 16 mg do 111 mg, co wykazano po podaniu pojedynczej dawki zdrowym ochotnikom.²

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Przyjmowanie dazatynibu z pokarmem wpływa na parametry farmakokinetyczne leku. Badania z podaniem jednorazowej dawki 111 mg Daruph w 30 minut po posiłku bogatotłuszczowym wykazały 11% wzrost średniej wartości AUC w porównaniu do podania na czczo. Co istotne, zmienność ekspozycji jest większa podczas podawania na czczo (38% CV) niż przy podawaniu z posiłkiem wysokotłuszczowym (24% CV). Obserwowany wpływ pożywienia nie zmienia ekspozycji w sposób klinicznie istotny.³

Analiza farmakokinetyki populacyjnej pacjentów wskazuje, że głównym źródłem zmienności ekspozycji na dazatynib jest zmienność w biodostępności (44% CV), natomiast zmienność osobnicza w biodostępności i zmienność osobnicza wartości klirensu odpowiadają odpowiednio za 30% i 32% współczynnika zmienności. Nie przewiduje się, aby losowa zmienność ekspozycji miała istotny wpływ na skuteczność leczenia lub profil bezpieczeństwa.⁴

Dystrybucja

Dazatynib charakteryzuje się bardzo dużą objętością dystrybucji u pacjentów, wynoszącą 2505 L przy współczynniku zmienności CV% 93%. Tak znaczna objętość dystrybucji wskazuje na szerokie rozprowadzanie leku w przestrzeni pozanaczyniowej. Badania in vitro wykazały wysokie wiązanie dazatynibu z białkami osocza, na poziomie około 96% w stężeniach istotnych klinicznie.⁵

Metabolizm

Dazatynib podlega intensywnemu metabolizmowi z udziałem wielu enzymów. Badania z użyciem dazatynibu znakowanego węglem [¹⁴C] w dawce 100 mg (odpowiadającej 79 mg Daruph) podawanego zdrowym ochotnikom wykazały, że 29% radioaktywności krążącej w osoczu stanowił dazatynib w postaci niezmienionej. Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm dazatynibu jest CYP3A4. Na podstawie oznaczeń stężeń metabolitów w osoczu oraz ich aktywności badanej in vitro ustalono, że metabolity prawdopodobnie nie odgrywają istotnej roli w obserwowanych właściwościach farmakologicznych leku.⁶

Eliminacja

Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu wynosi od 3 do 5 godzin, a u pacjentów około 5-6 godzin. Średni pozorny klirens po podaniu doustnym jest wysoki i wynosi 363,8 L/godz. (CV% 81,3%). Lek wydalany jest głównie z kałem, przeważnie w postaci metabolitów. W badaniach z użyciem dazatynibu znakowanego węglem [¹⁴C] po podaniu doustnym pojedynczej dawki, w ciągu 10 dni zostało wydalone około 89% dawki, z czego 85% z kałem i tylko 4% z moczem. Dazatynib w postaci niezmienionej stanowił 19% całości wydalanej w kale i jedynie 0,1% całości wydalanej z moczem.⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dazatynibu badano po podaniu jednorazowym u pacjentów z różnym stopniem upośledzenia funkcji tego narządu:

• 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby otrzymało dawkę 50 mg (co odpowiada 40 mg Daruph)
• 5 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby otrzymało dawkę 20 mg (co odpowiada 16 mg Daruph)
• Grupę kontrolną stanowiły odpowiednio dobrane zdrowe osoby, którym podano dawkę 70 mg (co odpowiada 55 mg Daruph)

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zaobserwowano zmniejszenie wartości Cmax o 47% i AUC o 8% (po dostosowaniu do dawki 70 mg, czyli 55 mg Daruph) w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby. U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wartości Cmax i AUC (po dostosowaniu do dawki 70 mg, czyli 55 mg Daruph) były zmniejszone odpowiednio o 43% i 28% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę dazatynibu jest ograniczony, ponieważ zarówno lek w postaci niezmienionej, jak i jego metabolity są w znikomym stopniu wydalane przez nerki.⁹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę dazatynibu oceniono u 104 dzieci i młodzieży z białaczką lub guzami litymi, z których 72 otrzymywało produkt w postaci tabletek, a 32 w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.¹⁰

W badaniu farmakokinetyki dazatynibu u dzieci i młodzieży wykazano, że ekspozycja na lek znormalizowana względem dawki (Cavg, Cmin i Cmax) była podobna u 21 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej (CP CML) oraz u 16 pacjentów z Ph+ ALL.¹¹

Szczegółowa ocena farmakokinetyki dazatynibu w postaci tabletek przeprowadzona u 72 dzieci i młodzieży z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką lub z guzami litymi dostarczyła następujących danych:

• Lek podawano w dawkach od 60 do 120 mg/m² pc. (odpowiadających 47-95 mg/m² pc. Daruph) raz na dobę
• Alternatywnie stosowano dawki od 50 do 110 mg/m² pc. (odpowiadających 40-87 mg/m² pc. Daruph) dwa razy na dobę
• Dazatynib był szybko wchłaniany, ze średnim Tmax obserwowanym między 0,5 a 6 godzin
• Średni czas półtrwania wynosił od 2 do 5 godzin dla wszystkich poziomów dawkowania i grup wiekowych
• Farmakokinetyka wykazywała proporcjonalność do dawki ze zwiększeniem ekspozycji zależnym od dawki
• Nie stwierdzono istotnych różnic farmakokinetycznych między dziećmi a młodzieżą
• Średnia geometryczna wartości Cmax, AUC(0-T) i AUC(INF) znormalizowanych względem dawki była podobna u dzieci i młodzieży przy różnych poziomach dawkowania

Na podstawie analizy modelowania farmakokinetyki populacyjnej przewidziano, że zalecane dawkowanie zależne od przedziałów masy ciała dla tabletek zapewni podobną ekspozycję jak dawka 60 mg/m² pc. (odpowiadająca 47 mg/m² pc. Daruph). Jest to istotna informacja przy planowaniu zmiany postaci leku z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej lub odwrotnie.¹²

Podsumowanie najważniejszych parametrów farmakokinetycznych dazatynibu