Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Daruph 79 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania dazatynibu

Profil bezpieczeństwa stosowania dazatynibu został kompleksowo oceniony w szeregu badań nieklinicznych obejmujących modele in vitro oraz in vivo z wykorzystaniem różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych, w tym myszy, szczurów, małp i królików. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku u ludzi.¹

Toksyczność pierwotna

W przeprowadzonych badaniach przedklinicznych toksyczność pierwotna po podaniu dazatynibu manifestowała się głównie w trzech układach: pokarmowym, krwiotwórczym i limfatycznym. Szczególnie interesujący jest fakt, że u szczurów i małp czynnikiem ograniczającym dawkę była toksyczność dotycząca układu pokarmowego, gdzie jelito stanowiło główny organ docelowy dla działania toksycznego leku.²

W badaniach na szczurach zaobserwowano zmiany hematologiczne o nasileniu od nieznacznego do umiarkowanego, dotyczące parametrów krwinek czerwonych, którym towarzyszyły zmiany w obrębie szpiku kostnego. Podobne zmiany stwierdzono również u małp, jednak występowały one z mniejszą częstością. Warto zaznaczyć, że zmiany te miały charakter odwracalny i ustępowały po zakończeniu leczenia.³

Toksyczność dotycząca układu limfatycznego obejmowała u szczurów zmniejszenie liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie oraz grasicy, a także zmniejszenie masy organów limfatycznych. Te objawy również ustępowały po zakończeniu terapii, co potwierdza ich odwracalny charakter.⁴

Efekty nefrotoksyczne

W długoterminowych badaniach toksykologicznych prowadzonych na małpach, którym podawano dazatynib przez okres do 9 miesięcy, zaobserwowano zmiany w nerkach. Warto podkreślić, że zmiany te miały dość ograniczony charakter i manifestowały się głównie jako zwiększona mineralizacja śródmiąższowa nerek.⁵

Wpływ na hemostazę

W badaniu ostrej toksyczności przeprowadzonym na małpach, po doustnym podaniu pojedynczej dawki dazatynibu, zaobserwowano wystąpienie krwotoku skórnego. Co ciekawe, podobnych objawów nie stwierdzono w badaniach przeprowadzonych zarówno na małpach, jak i na szczurach, którym podawano wielokrotne dawki leku.⁶

Istotne jest, że w badaniach in vitro dazatynib wykazywał zdolność do hamowania agregacji płytek krwi, a w badaniach in vivo na szczurach powodował wydłużenie czasu krwawienia. Jednakże, co ważne z punktu widzenia bezpieczeństwa, lek nie powodował samoistnych krwotoków.⁷

Wpływ na repolaryzację komorową

Badania in vitro dotyczące wpływu dazatynibu na kanał potasowy hERG oraz na włókna Purkinje’go wskazywały na możliwość wydłużania czasu repolaryzacji komór (odstęp QT), co mogłoby sugerować potencjalne ryzyko kardiologiczne. Jednakże, w badaniu przeprowadzonym in vivo po podaniu jednorazowej dawki dazatynibu małpom z zachowanym stanem świadomości, u których metodą telemetryczną uzyskiwano zapis EKG, nie stwierdzono zmian odstępu QT ani innych istotnych zmian w zapisie EKG.⁸

Badania genotoksyczności

Przeprowadzono kompleksową ocenę potencjału genotoksycznego dazatynibu. W badaniach in vitro na komórkach bakteryjnych (test Amesa) nie wykazano mutagenności leku. Podobnie, test mikrojądrowy przeprowadzony in vivo u szczurów nie potwierdził genotoksyczności dazatynibu. Należy jednak podkreślić, że w badaniach in vitro na dzielących się komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) dazatynib wykazywał efekt klastogenny, co wskazuje na jego potencjał do wywoływania uszkodzeń chromosomów.⁹

Wpływ na rozród i rozwój embrionalno-płodowy

W badaniach dotyczących wpływu dazatynibu na rozrodczość stwierdzono, że lek nie wpływał na płodność samców i samic szczurów w standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego. Jednak w dawkach podobnych do stosowanych u ludzi, dazatynib powodował obumieranie płodów.¹⁰

W badaniach rozwoju embrionalno-płodowego dazatynib wykazywał istotne działanie toksyczne. Obserwowano obumieranie embrionów oraz związaną z tym mniejszą liczebność miotów u szczurów. Ponadto, zarówno u szczurów jak i u królików stwierdzono występowanie zmian w układzie kostnym płodów. Co szczególnie istotne, zmiany te występowały po dawkach, które nie powodowały toksyczności u matek, co wskazuje na selektywną toksyczność dazatynibu w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy.¹¹

Immunosupresja i fototoksyczność

W badaniach na myszach dazatynib wykazywał działanie immunosupresyjne, które było zależne od dawki. Należy podkreślić, że efekt ten można było skutecznie kontrolować poprzez zmniejszenie dawki i/lub modyfikację schematu dawkowania.¹²

W badaniach fototoksyczności przeprowadzonych in vitro na mysich fibroblastach, w których oceniano fototoksyczność na podstawie wychwytu neutralnego promieniowania czerwonego, dazatynib wykazywał działanie fototoksyczne. Jednakże w badaniach in vivo, po jednorazowym podaniu dazatynibu samicom bezwłosych myszy w dawkach powodujących narażenie do 3 razy większe niż narażenie występujące u ludzi po podaniu zalecanych dawek leczniczych (na podstawie AUC), nie stwierdzono działania fototoksycznego.¹³

Badania rakotwórcze

W dwuletnim badaniu oceniającym potencjał rakotwórczy, dazatynib podawano doustnie szczurom w trzech różnych dawkach: 0,3; 1 i 3 mg/kg mc. na dobę, co odpowiada 0,24; 0,79 oraz 2,37 mg/kg mc. na dobę produktu Daruph. Najwyższa zastosowana dawka wiązała się z poziomem ekspozycji w osoczu (AUC) zasadniczo równoważnym ekspozycji u ludzi podczas stosowania dawki początkowej dazatynibu z zalecanego zakresu, wynoszącego od 100 mg do 140 mg na dobę (co odpowiada 79 – 111 mg produktu Daruph).¹⁴

W badaniu tym zaobserwowano statystycznie istotny wzrost łącznej częstości występowania raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki dazatynibu. Ponadto, u samców otrzymujących małe dawki leku stwierdzono zwiększoną częstość występowania gruczolaka prostaty. Należy podkreślić, że znaczenie tych wyników badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi pozostaje niejasne i wymaga dalszej oceny.¹⁵

Podsumowanie wyników badań toksykologicznych