Dawkowanie i sposób podawania leku Daruph

Leczenie preparatem Daruph (dazatynib) powinno być inicjowane wyłącznie przez lekarza posiadającego doświadczenie w diagnostyce i terapii białaczek. Należy pamiętać, że produkt Daruph charakteryzuje się wyższą biodostępnością w porównaniu do innych leków zawierających dazatynib, dlatego nie powinien być stosowany zamiennie z innymi preparatami dazatynibu bez odpowiedniego dostosowania dawkowania.¹

Istotną cechą odróżniającą Daruph od innych produktów z dazatynibem jest obniżona o 21% dawka substancji czynnej, co pozwala uzyskać podobną ekspozycję. Przy zamianie pomiędzy różnymi produktami zawierającymi dazatynib konieczne jest ścisłe przestrzeganie zaleceń dotyczących dawkowania specyficznych dla danego preparatu.²

Dawkowanie u pacjentów dorosłych

W leczeniu dorosłych pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) w fazie przewlekłej zalecana dawka początkowa produktu Daruph wynosi 79 mg podawane raz na dobę. W przypadku fazy akceleracji, mieloblastycznej lub limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML lub w ostrej białaczce limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) zalecana dawka początkowa to 111 mg raz na dobę.³

Dawkowanie u dzieci i młodzieży

Dawkowanie u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP lub Ph+ ALL ustala się w zależności od masy ciała pacjenta. Lek podawany jest doustnie raz na dobę w postaci tabletek powlekanych albo proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Należy regularnie weryfikować dawkowanie – co 3 miesiące lub częściej, jeśli jest to konieczne, ze względu na zmiany masy ciała.⁴

Ważne jest, aby podkreślić, że nie zaleca się stosowania produktu Daruph w postaci tabletek powlekanych u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 10 kg – w takich przypadkach należy zastosować dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.⁵

Warto zauważyć, że Daruph w postaci tabletek powlekanych oraz dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej nie są biorównoważne. Przy zamianie postaci leku należy przestrzegać prawidłowych zaleceń dotyczących dawkowania dla danej postaci farmaceutycznej.⁶

Tabela dawkowania dla dzieci i młodzieży

Uwaga: Nie zaleca się stosowania tabletek powlekanych Daruph u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 10 kg.⁷

Czas trwania leczenia

W badaniach klinicznych, leczenie z użyciem dazatynibu u dorosłych z różnymi postaciami CML lub Ph+ ALL oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP prowadzono do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji leczenia. Wpływ zaprzestania leczenia po osiągnięciu odpowiedzi cytogenetycznej lub molekularnej na odległe skutki choroby nie został zbadany.⁸

W przypadku dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, dazatynib stosowano w sposób ciągły, w uzupełnieniu do kolejnych bloków chemioterapii podstawowej, maksymalnie przez 2 lata. U pacjentów poddawanych następnie przeszczepieniu komórek macierzystych, lek można podawać dodatkowo przez rok po przeszczepieniu.⁹

Dostępne moce tabletek i modyfikacja dawki

Produkt Daruph jest dostępny w postaci tabletek powlekanych o mocy 16 mg, 40 mg, 55 mg, 63 mg, 79 mg i 111 mg, co umożliwia podanie zalecanej dawki i jej ewentualne dostosowanie zależnie od odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji.¹⁰

Zwiększanie dawki

W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów z CML i Ph+ ALL, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej przy stosowaniu zalecanej dawki początkowej, zezwalano na zwiększenie dawki do 111 mg raz na dobę (faza przewlekła CML) lub 142 mg raz na dobę (faza zaawansowana CML lub Ph+ ALL).¹¹

U dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP zaleca się zwiększanie dawki według schematu przedstawionego poniżej, gdy nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej w zalecanych punktach czasowych zgodnie z aktualnymi wytycznymi terapeutycznymi, a pacjent toleruje leczenie.¹²

U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL nie zaleca się zwiększania dawki, gdyż w tej populacji dazatynib podaje się w skojarzeniu z chemioterapią.¹³

Modyfikacja dawkowania ze względu na działania niepożądane

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

W badaniach klinicznych w przypadku wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego stosowano różne strategie zarządzania dawką, w tym przerwy w dawkowaniu, zmniejszenie dawki lub zakończenie terapii. W zależności od wskazań stosowano również przetoczenia masy czerwonokrwinkowej oraz przetoczenia płytek krwi. U pacjentów z przedłużającym się zahamowaniem czynności szpiku kostnego podawano hematopoetyczny czynnik wzrostu.¹⁴

Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dorosłych

*ANC (ang. absolute neutrophil count): bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych¹⁵

Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP

Postępowanie w przypadku wystąpienia cytopenii u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP:¹⁶

1. Jeśli cytopenia utrzymuje się dłużej niż 3 tygodnie, należy sprawdzić czy cytopenia nie jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja).
2. Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy wstrzymać leczenie aż do czasu, gdy ANC ≥ 1,0 x 10⁹/l i liczba płytek krwi ≥ 75 x 10⁹/l oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej lub w zmniejszonej dawce.
3. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć aspirację szpiku kostnego lub biopsję i ponownie rozpocząć leczenie w zmniejszonej dawce.

*tabletka o mniejszej dawce nie jest dostępna¹⁷

U dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP, w przypadku nawrotu neutropenii lub małopłytkowości stopnia ≥3 w trakcie całkowitej odpowiedzi hematologicznej (CHR), należy przerwać stosowanie dazatynibu i później można wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. Jeśli konieczne, należy stosować tymczasowe zmniejszenie dawki w przypadku cytopenii pośrednich stopni i odpowiedzi terapeutycznej.¹⁸

U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej stopnia 1 do 4 nie zaleca się modyfikacji dawki. Jeśli kolejny blok leczenia opóźni się o ponad 14 dni z powodu neutropenii i (lub) małopłytkowości, leczenie dazatynibem należy przerwać i wznowić w tej samej dawce po rozpoczęciu kolejnego bloku leczenia.¹⁹

Jeśli neutropenia i (lub) małopłytkowość będą się utrzymywać i nastąpi opóźnienie kolejnego bloku leczenia o następne 7 dni, należy ocenić komórkowość i odsetek blastów w szpiku kostnym:²⁰

• W przypadku komórkowości szpiku kostnego <10%, leczenie dazatynibem należy przerwać do czasu, gdy ANC >500/μl (0,5 x 10⁹/l), kiedy to można będzie wznowić leczenie pełną dawką.
• W przypadku komórkowości szpiku kostnego >10%, można rozważyć wznowienie leczenia dazatynibem.

Niehematologiczne działania niepożądane

W przypadku wystąpienia umiarkowanego (stopnia 2.) niehematologicznego działania niepożądanego podczas stosowania dazatynibu, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub powrotu do stanu wyjściowego. Jeśli jest to pierwszy epizod, należy wznowić leczenie w tej samej dawce. Przy kolejnych epizodach należy zmniejszyć dawkę.²¹

W przypadku wystąpienia ciężkiego niehematologicznego działania niepożądanego stopnia 3. lub 4. należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego. Następnie można wznowić leczenie z zastosowaniem zmniejszonej dawki w zależności od początkowej ciężkości zdarzenia niepożądanego.²²

Zalecane zmniejszenie dawki:²³

• U pacjentów w fazie przewlekłej CML, którzy otrzymywali 79 mg raz na dobę, zaleca się zmniejszenie dawki do 63 mg raz na dobę, z kolejnym zmniejszeniem dawki z 63 mg raz na dobę do 40 mg raz na dobę, jeśli jest to konieczne.
• U pacjentów w fazie zaawansowanej CML lub z Ph+ ALL, którzy otrzymywali 111 mg raz na dobę zaleca się zmniejszenie dawki do 79 mg raz na dobę, z kolejnym zmniejszeniem dawki ze 79 mg raz na dobę do 40 mg raz na dobę, jeśli jest to konieczne.

U dzieci i młodzieży z CML-CP i Ph+ ALL, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki, jak w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych.²⁴

Wysięk w jamie opłucnej

W przypadku stwierdzenia wysięku w jamie opłucnej należy przerwać leczenie dazatynibem do czasu przeprowadzenia badań, ustąpienia objawów lub powrotu do stanu wyjściowego. Jeśli nie nastąpi poprawa w ciągu około tygodnia, należy rozważyć podanie leków moczopędnych lub glikokortykosteroidów lub obu tych grup leków jednocześnie.²⁵

Zalecenia dotyczące wznowienia leczenia:²⁶

• Po wyleczeniu pierwszego epizodu należy rozważyć wznowienie podawania dazatynibu w tej samej dawce.
• Po wyleczeniu kolejnego epizodu należy wznowić podawanie dazatynibu w dawce o 1 poziom mniejszej.
• W przypadku wyleczenia ciężkiego epizodu (stopnia 3. lub 4.) leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego.

Zmniejszenie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 i soku grejpfrutowego z dazatynibem. Jeśli to możliwe, należy wybrać inny lek do jednoczesnego stosowania, który nie hamuje enzymów lub hamuje je jedynie minimalnie.²⁷

Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie dazatynibu z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki do:²⁸

• 32 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących Daruph w postaci tabletek w dawce 111 mg na dobę
• 16 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących Daruph w postaci tabletek w dawce 79 mg na dobę
• 16 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących dazatynib w postaci tabletek w dawce 55 mg na dobę

W przypadku pacjentów przyjmujących Daruph w dawce 48 mg lub 32 mg na dobę należy rozważyć przerwanie podawania produktu Daruph do czasu odstawienia inhibitora CYP3A4, bądź też zamianę na mniejszą dawkę w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.²⁹

Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można wznowić stosowanie produktu Daruph.³⁰

Zmniejszone dawki dazatynibu są dobrane tak, aby pole pod krzywą (AUC) znajdowało się w zakresie obserwowanym bez inhibitorów CYP3A4, jednak nie są dostępne dane kliniczne dotyczące takich zmian dawek u pacjentów stosujących silne inhibitory CYP3A4. Jeśli leczenie dazatynibem nie będzie tolerowane po zmniejszeniu dawki, należy odstawić silny inhibitor CYP3A4 lub przerwać leczenie dazatynibem do momentu odstawienia inhibitora.³¹

Szczególne populacje pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób starszych nie obserwowano klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych zależnych od wieku. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku.³²

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Jednakże, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dazatynib należy stosować z ostrożnością.³³

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem dazatynibu u pacjentów z niewydolnością nerek. Z badań wykluczano pacjentów z określonymi parametrami czynności nerek: nowo zdiagnozowanych pacjentów z CML w fazie przewlekłej ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 3 razy większym niż górna granica normy oraz pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 razy większym niż górna granica normy.³⁴

Ponieważ klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi < 4%, nie należy spodziewać się zmniejszenia całkowitego klirensu ogólnoustrojowego u pacjentów z niewydolnością nerek.³⁵

Achlorhydria/hipochlorhydria

Stężenie dazatynibu w osoczu może być zmniejszone u pacjentów ze zmniejszoną kwasowością żołądka. W takich sytuacjach może być konieczne dostosowanie dawki.³⁶

Sposób podawania leku Daruph

Daruph musi być podawany doustnie. Tabletki powlekane powinny być połykane w całości – nie wolno ich rozkruszać, dzielić lub żuć, aby zachować zgodność dawkowania i zminimalizować ryzyko narażenia skóry na kontakt z lekiem.³⁷

Tabletek powlekanych nie należy rozdrabniać, ponieważ ekspozycja u pacjentów przyjmujących tabletkę w postaci rozdrobnionej jest mniejsza niż u tych, którzy połykają ją w całości. Dla pacjentów, którzy nie są w stanie połykać tabletek, dostępny jest również dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.³⁸

Daruph może być podawany niezależnie od posiłków i należy go przyjmować o tej samej porze każdego dnia (rano lub wieczorem). Produktu Daruph nie należy stosować z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym ze względu na możliwe interakcje.³⁹