Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji dla produktu Daruph

Dazatynib, substancja czynna zawarta w produkcie leczniczym Daruph, wykazuje liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi, a także z pokarmami i substancjami o działaniu fizjologicznym. Interakcje te wynikają głównie z metabolizmu dazatynibu za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 oraz z zależności rozpuszczalności leku od pH.¹

Substancje czynne zwiększające stężenie dazatynibu w osoczu

Inhibitory CYP3A4 mogą prowadzić do zwiększenia ekspozycji organizmu na dazatynib. Szczególną ostrożność należy zachować przy stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir czy telitromycyna. Również sok grejpfrutowy, będący inhibitorem CYP3A4, może zwiększać stężenie dazatynibu w organizmie. Z tego powodu nie zaleca się ogólnoustrojowego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib.²

Warto również wspomnieć, że dazatynib wiąże się z białkami osocza w około 96% przy stężeniach istotnych klinicznie, jak wykazały badania in vitro. Nie przeprowadzono jednak badań oceniających interakcje dazatynibu z innymi produktami leczniczymi wiążącymi się z białkami, dlatego potencjał wypierania i jego kliniczne znaczenie pozostają nieznane.³

Substancje czynne zmniejszające stężenie dazatynibu w osoczu

Induktory CYP3A4 mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia dazatynibu poprzez przyspieszenie jego metabolizmu. Badania wykazały, że podanie dazatynibu po uprzednim 8-dniowym podawaniu wieczorem 600 mg ryfampicyny (silny induktor CYP3A4) spowodowało zmniejszenie pola pod krzywą (AUC) dazatynibu aż o 82%. Inne produkty lecznicze o działaniu indukującym CYP3A4 to:⁴

• deksametazon
• fenytoina
• karbamazepina
• fenobarbital
• preparaty zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum)

Nie zaleca się stosowania silnych induktorów CYP3A4 razem z dazatynibem. W przypadku pacjentów, u których wskazane jest stosowanie ryfampicyny lub innych silnych induktorów CYP3A4, należy rozważyć alternatywne produkty lecznicze o słabszym działaniu indukującym enzymy.⁵

Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie deksametazonu (słabego induktora CYP3A4) z dazatynibem, jednak należy się liczyć z możliwością zmniejszenia AUC dazatynibu o około 25%, co prawdopodobnie nie będzie miało istotnego znaczenia klinicznego.⁶

Interakcje z lekami wpływającymi na pH przewodu pokarmowego

Antagoniści receptora histaminowego H2 oraz inhibitory pompy protonowej zmniejszają ekspozycję na dazatynib poprzez podniesienie pH w przewodzie pokarmowym. Badania wykazały, że zastosowanie 4-dniowej dawki 40 mg omeprazolu zmniejszyło AUC dazatynibu o 20%, a Cmax o 38%. W celu zminimalizowania wpływu zmniejszenia narażenia na dazatynib, zaleca się przyjmowanie antagonistów receptora H2 i inhibitorów pompy protonowej 2 godziny po podaniu produktu Daruph.⁷

Badania prowadzone u zdrowych ochotników wykazały, że w stanie imitującym achlorhydrię (brak wydzielania kwasu solnego w żołądku), wywołanym stosowaniem wielokrotnych dawek omeprazolu (40 mg na dobę), podanie dazatynibu 10,5 godziny po ostatniej dawce omeprazolu, zmniejszało średnią ekspozycję (AUC) na dazatynib aż o 46%.⁸

Leki zobojętniające sok żołądkowy również wpływają na wchłanianie dazatynibu. Jednoczesne podanie wodorotlenku aluminium/wodorotlenku magnezu z dazatynibem u zdrowych ochotników zmniejszało AUC pojedynczej dawki dazatynibu o 55%, a Cmax o 58%. Jednak w przypadku podawania leków zobojętniających 2 godziny przed lub 2 godziny po przyjęciu dazatynibu, nie obserwowano istotnych zmian w stężeniu lub ekspozycji na lek. Dlatego zaleca się, aby leki zobojętniające były podawane do 2 godzin przed lub co najmniej 2 godziny po podaniu dazatynibu.⁹

Wpływ dazatynibu na stężenie innych leków w osoczu

Dazatynib może zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4. W badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach podanie dazatynibu w dawce 100 mg (co odpowiada dawce 79 mg Daruph) zwiększało ekspozycję na symwastatynę, będącą substratem CYP3A4, przez zwiększenie AUC o 20% oraz Cmax o 37%. Nie można wykluczyć, że działanie to będzie silniejsze po wielokrotnym podaniu dazatynibu.¹⁰

Szczególną ostrożność należy zachować stosując substraty CYP3A4 o wąskim zakresie dawek terapeutycznych, takie jak:¹¹

• astemizol
• terfenadyna
• cyzapryd
• pimozyd
• chinidyna
• beprydil
• alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina)

Z danych in vitro wynika również potencjalne ryzyko interakcji z substratami CYP2C8, takimi jak glitazony.¹²

Interakcje dazatynibu z alkoholem

Alkohol etylowy może wchodzić w interakcje z dazatynibem na kilku płaszczyznach. Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego Daruph nie opisano bezpośrednio interakcji z alkoholem, można wskazać na potencjalne drogi interakcji:

Mechanizmy potencjalnych interakcji z alkoholem

Wpływ na metabolizm wątrobowy – alkohol może indukować enzymy CYP3A4, co teoretycznie mogłoby prowadzić do przyspieszonego metabolizmu dazatynibu i zmniejszenia jego stężenia w osoczu. Długotrwałe spożywanie alkoholu może nasilać ten efekt.

Wpływ na pH żołądka – spożycie alkoholu może wpływać na pH żołądka, co z kolei może modyfikować rozpuszczalność i wchłanianie dazatynibu, którego biodostępność jest zależna od pH.

Toksyczność wątrobowa – zarówno alkohol, jak i dazatynib mogą wykazywać działanie hepatotoksyczne. Jednoczesne stosowanie obu substancji może teoretycznie zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby.

Zalecenia dotyczące spożywania alkoholu: Z uwagi na brak szczegółowych badań dotyczących interakcji dazatynibu z alkoholem, zaleca się ostrożność w jednoczesnym stosowaniu. Pacjenci przyjmujący dazatynib powinni skonsultować się z lekarzem odnośnie możliwości spożywania alkoholu w trakcie terapii.

Szczegółowa tabela interakcji dazatynibu z innymi lekami

Warto zaznaczyć, że badania dotyczące interakcji dazatynibu przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.¹³ W związku z tym, przy stosowaniu dazatynibu u dzieci i młodzieży należy zachować szczególną ostrożność w kontekście potencjalnych interakcji lekowych.