Właściwości farmakokinetyczne daptomycyny

Daptomycyna to antybiotyk lipopeptydowy, którego właściwości farmakokinetyczne charakteryzują się liniowością i brakiem zależności od czasu. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis farmakokinetyki leku na podstawie danych klinicznych i badań przedklinicznych, z uwzględnieniem różnych populacji pacjentów.¹

Charakterystyka podstawowa farmakokinetyki

Farmakokinetyka daptomycyny wykazuje właściwości liniowe w zakresie dawek od 4 do 12 mg/kg mc. przy podawaniu w 30-minutowej infuzji dożylnej. Stan równowagi stężeń osiągany jest po trzeciej dawce. Również przy podawaniu w 2-minutowym wstrzyknięciu dożylnym w zakresie dawek 4-6 mg/kg mc. obserwuje się proporcjonalną farmakokinetykę w zależności od dawki. Porównywalna ekspozycja (AUC i C_max) występuje zarówno przy podawaniu leku w 30-minutowej infuzji, jak i 2-minutowym wstrzyknięciu dożylnym.²

Wchłanianie

Badania na zwierzętach potwierdziły, że wchłanianie daptomycyny z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym jest nieznaczne, co uzasadnia konieczność stosowania leku wyłącznie w postaci dożylnej.³

Dystrybucja daptomycyny w organizmie

Objętość dystrybucji daptomycyny w stanie równowagi wynosi około 0,1 l/kg mc. u zdrowych dorosłych pacjentów i pozostaje niezależna od wielkości dawki. Badania rozmieszczenia leku w tkankach szczurów wykazały, że daptomycyna w minimalnym stopniu przenika przez barierę krew-mózg oraz łożyskową, co ma istotne znaczenie kliniczne.⁴

Wiązanie z białkami osocza

Daptomycyna wiąże się odwracalnie z białkami osocza w stopniu niezależnym od stężenia. Średni poziom wiązania z białkami wynosi 90%, zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów leczonych daptomycyną, włączając pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁵

Metabolizm daptomycyny

Przeprowadzone badania in vitro wykazały, że daptomycyna nie jest metabolizowana przez mikrosomy wątroby człowieka. Dodatkowo, nie zaobserwowano, aby lek hamował lub indukował aktywność izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. W związku z tym, mało prawdopodobne jest, aby daptomycyna wpływała na metabolizm innych produktów leczniczych metabolizowanych przez układ cytochromu P450.⁶

W moczu wykryto nieaktywne metabolity daptomycyny, zidentyfikowane na podstawie różnicy między całkowitym stężeniem substancji radioaktywnych a stężeniem substancji czynnych mikrobiologicznie. W osoczu nie stwierdzono metabolitów, natomiast w moczu wykryto niewielkie ilości trzech metabolitów powstałych w wyniku utleniania oraz jeden związek niezidentyfikowany. Lokalizacja procesów metabolicznych daptomycyny nie została dotychczas określona.⁷

Eliminacja daptomycyny

Daptomycyna jest wydalana głównie przez nerki. Równoczesne podawanie probenecydu i daptomycyny nie wpływa na farmakokinetykę daptomycyny u ludzi, co sugeruje znikomą kanalikową sekrecję daptomycyny lub jej całkowity brak.⁸

Klirens daptomycyny z osocza po podaniu dożylnym wynosi 7-9 mL/h/kg mc., a klirens nerkowy mieści się w zakresie 4-7 mL/h/kg mc. Badania bilansu masy z zastosowaniem daptomycyny znakowanej promieniotwórczo wykazały, że 78% podanej dawki (w odniesieniu do całkowitej radioaktywności) wykryto w moczu, podczas gdy niezmieniona daptomycyna stanowiła około 50% całkowitej dawki. Z kałem wydalane jest około 5% znacznika.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (≥ 75 lat) po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 4 mg/kg mc. daptomycyny przez 30 minut, zaobserwowano zmniejszenie średniego całkowitego klirensu o około 35% oraz zwiększenie średniego AUC_0-∞ o około 58% w porównaniu do zdrowych młodych pacjentów (18-30 lat). Nie stwierdzono natomiast różnic w wartościach C_max. Różnice te wynikają najprawdopodobniej z fizjologicznego zmniejszenia czynności nerek, charakterystycznego dla osób w podeszłym wieku.¹⁰

Modyfikacja dawki wyłącznie ze względu na wiek pacjenta nie jest konieczna, należy jednak ocenić czynność nerek i odpowiednio dostosować dawkę w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek.¹¹

Dzieci i młodzież (w wieku od 1 do 17 lat)

Farmakokinetykę daptomycyny u dzieci i młodzieży oceniano w trzech badaniach farmakokinetycznych po podaniu pojedynczej dawki. Wyniki tych badań wskazują, że:

• U młodzieży (12-17 lat) z zakażeniem bakteriami Gram-dodatnimi po podaniu dawki 4 mg/kg mc., całkowity klirens znormalizowany względem masy ciała i okres półtrwania w fazie eliminacji były podobne jak u dorosłych¹²
• U dzieci w wieku 7-11 lat z zakażeniem bakteriami Gram-dodatnimi po podaniu dawki 4 mg/kg mc., całkowity klirens daptomycyny był większy niż u młodzieży, a okres półtrwania w fazie eliminacji był krótszy¹³
• U dzieci w wieku 2-6 lat po podaniu pojedynczej dawki 4, 8 lub 10 mg/kg mc., całkowity klirens i okres półtrwania w fazie eliminacji były podobne przy różnych dawkach, ale klirens całkowity był większy a okres półtrwania krótszy w porównaniu do młodzieży¹⁴
• U dzieci w wieku 13-24 miesięcy po podaniu pojedynczej dawki 6 mg/kg mc., wartości klirensu i okresu półtrwania w fazie eliminacji były podobne do wartości u dzieci w wieku 2-6 lat otrzymujących dawkę 4-10 mg/kg mc.¹⁵

Badania wykazały, że ekspozycja na daptomycynę (AUC) u dzieci i młodzieży we wszystkich przedziałach dawkowania jest ogólnie mniejsza niż u dorosłych otrzymujących porównywalne dawki.¹⁶

Dzieci i młodzież z powikłanymi zakażeniami skóry i tkanek miękkich (cSSTI)

Farmakokinetykę daptomycyny u dzieci i młodzieży (w wieku 1-17 lat) z powikłanymi zakażeniami skóry i tkanek miękkich spowodowanymi przez bakterie Gram-dodatnie badano w ramach badania DAP-PEDS-07-03. Po podaniu dawek wielokrotnych ekspozycja na daptomycynę była podobna w różnych grupach wiekowych po dostosowaniu dawki na podstawie masy ciała i wieku.¹⁷

Stężenia w osoczu po podaniu tych dawek były zgodne ze stężeniami uzyskanymi w badaniu u dorosłych z cSSTI (po podawaniu dawki 4 mg/kg mc. raz na dobę pacjentom dorosłym).¹⁸

Wartości parametrów farmakokinetycznych oszacowano na podstawie analizy niekompartmentowej.
ᵃ Dostępne pojedyncze wartości, ponieważ zaledwie od dwóch pacjentów w tej grupie wiekowej pobrano próbki do badań farmakokinetycznych umożliwiających analizę farmakokinetyczną; wartości AUC, pozornego okresu półtrwania t_1/2 oraz CL/mc. można było określić tylko u jednego z tych dwóch pacjentów.
ᵇ Analiza właściwości farmakokinetycznych została przeprowadzona na podstawie zbiorczego profilu farmakokinetycznego ze średnimi stężeniami dla wszystkich pacjentów w danym punkcie czasowym.¹⁹

Dzieci i młodzież z bakteriemią Staphylococcus aureus (SAB)

Farmakokinetykę daptomycyny u dzieci i młodzieży (w wieku 1-17 lat) z bakteriemią Staphylococcus aureus oceniono w badaniu 4. fazy (DAP-PEDBAC-11-02). Po podaniu dawek wielokrotnych ekspozycja na daptomycynę była podobna w różnych grupach wiekowych po dostosowaniu dawki na podstawie masy ciała i wieku.²⁰

Stężenia w osoczu po podaniu tych dawek były zgodne ze stężeniami uzyskanymi w badaniu u dorosłych z SAB (po podawaniu dawki 6 mg/kg mc. raz na dobę pacjentom dorosłym).²¹

Wartości parametrów farmakokinetycznych oszacowano na podstawie podejścia modelowego z niewielkiej liczby próbek do badań farmakokinetycznych pobieranych od poszczególnych pacjentów podczas badania.
*Średnią wartość (odchylenie standardowe) obliczono dla pacjentów w wieku od 2 do 6 lat, ponieważ do badania nie włączono żadnego pacjenta w wieku od 1 do < 2 lat. Symulacja z wykorzystaniem modelu farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że wartości AUC (pole pod krzywą zmian stężenia leku w stanie stacjonarnym) dla daptomycyny u dzieci w wieku od 1 do < 2 lat otrzymujących 12 mg/kg mc. raz na dobę byłyby porównywalne do wartości obserwowanych dla dorosłych pacjentów otrzymujących 6 mg/kg mc. raz na dobę.<sup data-drug="Daptomycin Fosun Pharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Tabela 3. Średnie wartości (odchylenie standardowe) farmakokinetyki daptomycyny u dzieci i młodzieży z SAB (w wieku od 1 do 17 lat) w badaniu DAP-PEDBAC-11-02. Grupa wiekowa, Dawka, Czas trwania infuzji, AUC0-24h (µg×h/mL), Cmax (µg/mL), Pozorny okres półtrwania t1/2(h), CL/mc. (mL/h/kg). […] Wartości parametrów farmakokinetycznych oszacowano na podstawie podejścia modelowego z niewielkiej liczby próbek do badań farmakokinetycznych pobieranych od poszczególnych pacjentów podczas badania. *Średnią wartość (odchylenie standardowe) obliczono dla pacjentów w wieku od 2 do 6 lat, ponieważ do badania nie włączono żadnego pacjenta w wieku od 1 do < 2 lat. Symulacja z wykorzystaniem modelu farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że wartości AUC (pole pod krzywą zmian stężenia leku w stanie stacjonarnym) dla daptomycyny u dzieci w wieku od 1 do 22

Otyłość

Ogólnoustrojowa ekspozycja na daptomycynę (AUC) u osób z nadwagą (wskaźnik masy ciała – BMI 25-40 kg/m²) jest zwiększona o około 28% w porównaniu do osób bez nadwagi. U osób ze znaczną otyłością (BMI > 40 kg/m²) ekspozycja ta wzrasta nawet o 42%. Pomimo tych różnic, nie jest konieczne dostosowywanie dawki tylko ze względu na stopień otyłości. ^{40 kg/m²) o 42%. Nie ma jednak konieczności dostosowywania dawki tylko ze względu na stopień otyłości.”>23}

Płeć

Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce daptomycyny w zależności od płci u osób rasy czarnej lub japońskiej w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej.²⁴

Zaburzenia czynności nerek

Po pojedynczym podaniu dożylnym daptomycyny w dawce 4 mg/kg mc. lub 6 mg/kg mc. w ciągu 30 minut dorosłym pacjentom z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek, całkowity klirens daptomycyny był zmniejszony, a ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) zwiększona wraz z pogorszeniem czynności nerek (zmniejszeniem klirensu kreatyniny).²⁵

Wartość AUC daptomycyny w pierwszym dniu po podaniu dawki 6 mg/kg mc. u dorosłych pacjentów dializowanych (hemodializa lub ciągła ambulatoryjna dializa otrzewnowa) była dwukrotnie większa niż wartość obserwowana u dorosłych pacjentów z prawidłową czynnością nerek otrzymujących tę samą dawkę. W drugim dniu po podaniu dawki 6 mg/kg mc. u takich pacjentów, wartość AUC daptomycyny była w przybliżeniu 1,3 razy większa niż wartość obserwowana po drugiej dawce 6 mg/kg mc. u dorosłych pacjentów z prawidłową czynnością nerek.²⁶

Na podstawie tych wyników zaleca się, aby dorośli pacjenci dializowani (hemodializa lub ciągła ambulatoryjna dializa otrzewnowa) otrzymywali daptomycynę raz na 48 godzin w dawce zalecanej dla danego rodzaju leczonego zakażenia.²⁷

Nie określono schematu dawkowania daptomycyny u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek.²⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetyka daptomycyny nie zmienia się u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B zaburzeń czynności wątroby wg Child-Pugh) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami dobranymi pod względem płci, wieku i masy ciała, którym podano jednorazową dawkę 4 mg/kg mc. Nie jest konieczne modyfikowanie dawki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.²⁹

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki daptomycyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Child-Pugh).³⁰