Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące daptomycyny obejmują wyniki badań na modelach zwierzęcych oraz testów in vitro, które dostarczają istotnych informacji o bezpieczeństwie stosowania tego antybiotyku. Ocena bezpieczeństwa przedklinicznego koncentruje się głównie na możliwych działaniach niepożądanych na mięśnie szkieletowe, układ nerwowy oraz aspektach związanych z reprodukcją i genotoksycznością.¹

Wpływ na mięśnie szkieletowe

W badaniach przedklinicznych obserwowano zmiany degeneracyjno-regeneracyjne w mięśniach szkieletowych u szczurów i psów. Zmiany te miały charakter znikomy do łagodnego. Analizy mikroskopowe wykazały, że dotyczyły one bardzo niewielkiego odsetka włókienek mięśniowych (około 0,05%). W przypadku stosowania większych dawek daptomycyny obserwowano towarzyszący wzrost aktywności kinazy kreatynowej (CPK). Istotny jest fakt, że nie stwierdzono przypadków zwłóknień ani rabdomiolizy. Wszystkie zaobserwowane zmiany w mięśniach, włączając zmiany mikroskopowe, były całkowicie odwracalne w ciągu 1-3 miesięcy po zakończeniu podawania leku.²

Najmniejsze stężenie, przy którym obserwowano miopatię (LOEL, ang. lowest observed effect level) u badanych zwierząt było od 0,8 do 2,3 razy większe od stężenia terapeutycznego u ludzi, które wynosi 6 mg/kg masy ciała (przy 30-minutowej infuzji dożylnej) u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Ze względu na podobną farmakokinetykę, margines bezpieczeństwa stosowania obu metod podawania leku jest bardzo zbliżony.³

Wyniki badań wskazują na zależność między częstotliwością podawania leku a występowaniem miopatii. U psów obserwowano mniejszy stopień uszkodzenia mięśni szkieletowych przy podawaniu leku raz na dobę w porównaniu do podawania tej samej dawki dobowej w dawkach podzielonych.⁴

Warto podkreślić, że w badaniach przedklinicznych nie obserwowano zmian czynnościowych ani patologicznych w mięśniach gładkich i w mięśniu sercowym.⁵

Mechanizm toksyczności mięśniowej

Badania in vitro oraz niektóre badania in vivo ukierunkowane na wyjaśnienie mechanizmu toksycznego działania daptomycyny na mięśnie wykazały, że błona komórkowa różnorodnych komórek mięśni spontanicznie kurczących się stanowi główny cel toksycznego działania daptomycyny. Pomimo przeprowadzonych badań, nie zidentyfikowano konkretnego składnika powierzchni komórek, na który bezpośrednio oddziaływałaby daptomycyna. W toku badań obserwowano utratę i/lub uszkodzenia mitochondriów, jednak rola i znaczenie tych obserwacji w całkowitej patologii pozostaje nieznane. Co istotne, zjawisko to nie wykazywało związku z wpływem leku na kurczliwość mięśni.⁶

Wpływ na nerwy obwodowe

U dorosłych psów i szczurów obserwowano działanie na nerwy obwodowe, które występowało przy dawkach większych niż te powodujące zmiany w mięśniach szkieletowych. Działanie to było głównie zależne od wartości maksymalnego stężenia w osoczu krwi (Cmax). Zmiany w nerwach obwodowych charakteryzowały się znikomą do lekkiej degeneracją aksonów i często towarzyszyły im zmiany czynnościowe. Istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania leku jest to, że wszystkie obserwowane zmiany, zarówno mikroskopowe jak i czynnościowe, były odwracalne w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.⁷

Margines bezpieczeństwa działania daptomycyny na nerwy obwodowe u szczurów i psów, określony na podstawie porównania stężenia maksymalnego (Cmax), przy którym nie obserwowano tego działania (NOEL, ang. no observed effect level), z Cmax występującym po podaniu w 30-minutowej infuzji dożylnej dawki 6 mg/kg mc. raz na dobę pacjentom z prawidłową czynnością nerek, jest odpowiednio 8 i 6 razy większy.⁸

Badania na młodych osobnikach

Badania przeprowadzone na młodych zwierzętach wykazały istotne różnice w porównaniu do dorosłych osobników. Młode psy były bardziej podatne na uszkodzenia nerwów obwodowych niż na miopatię mięśni szkieletowych. U tych zwierząt uszkodzenia nerwów obwodowych i kręgowych występowały po zastosowaniu dawek mniejszych niż dawki działające toksycznie na mięśnie szkieletowe.⁹

Szczególnie istotne obserwacje dotyczyły noworodków psów, u których daptomycyna powodowała klinicznie znaczące objawy, takie jak:

• drgawki
• sztywność mięśni kończyn
• zaburzenia czynności kończyn

Przy dawkach wynoszących ≥50 mg/kg mc./dobę, objawy te wpływały na zmniejszenie masy ciała i ogólną kondycję organizmu, co skutkowało koniecznością wcześniejszego przerwania leczenia w grupach, u których stosowano takie dawkowanie. Przy mniejszych dawkach (25 mg/kg mc./dobę) obserwowano łagodne i przemijające objawy kliniczne, takie jak drgawki oraz pojedynczy przypadek sztywności mięśni, bez wpływu na masę ciała.¹⁰

Interesujący jest fakt, że w przypadku stosowania wszystkich dawek nie stwierdzono korelacji pomiędzy występowaniem zmian histopatologicznych w tkankach układu nerwowego (zarówno obwodowego jak i ośrodkowego) czy w mięśniach szkieletowych a objawami klinicznymi. Mechanizm i znaczenie kliniczne tych działań niepożądanych pozostaje więc nieznane.¹¹

Toksyczny wpływ na reprodukcję

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję nie wykazano wpływu daptomycyny ani na płodność, ani na rozwój embrionalno-płodowy lub pourodzeniowy. Wykazano jednak, że daptomycyna może przenikać przez barierę łożyskową u ciężarnych samic szczura. Brak natomiast danych dotyczących przenikania daptomycyny do mleka karmiących samic, gdyż takich badań nie przeprowadzono.¹²

Potencjał karcynogenny i mutagenny

Nie przeprowadzono długotrwałych badań dotyczących potencjału karcynogennego daptomycyny u gryzoni, co stanowi pewne ograniczenie dostępnych danych przedklinicznych. Przeprowadzono natomiast szereg testów genotoksyczności zarówno in vivo, jak i in vitro. Wyniki tych badań wskazują, że daptomycyna nie wykazuje właściwości mutagennych ani klastogennych.¹³