Właściwości farmakodynamiczne

Daptomycyna należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwbakteryjnych do użytku ogólnoustrojowego (kod ATC: J01XX09). Jest to pierścieniowy lipopeptyd o unikalnym mechanizmie działania, wykazujący aktywność wyłącznie wobec bakterii Gram-dodatnich.¹

Mechanizm działania

Daptomycyna działa poprzez wiązanie się z błonami bakteryjnymi w obecności jonów wapnia. Proces ten zachodzi zarówno w fazie wzrostu komórek bakteryjnych, jak i w fazie stacjonarnej. Wiązanie to prowadzi do depolaryzacji błony komórkowej, co skutkuje zahamowaniem syntezy białek, DNA i RNA. Konsekwencją tego procesu jest śmierć komórki bakteryjnej, która następuje z minimalnym udziałem cytolizy.²

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna (PK/PD)

Daptomycyna charakteryzuje się szybkim, zależnym od dawki działaniem bakteriobójczym wobec organizmów Gram-dodatnich, co wykazano zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo na modelach zwierzęcych. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano korelację między wartościami AUC/MIC i Cmax/MIC a skutecznością oraz przewidywanym działaniem bakteriobójczym in vivo przy pojedynczych dawkach. U dorosłych pacjentów efekt ten jest obserwowany przy dawkach odpowiadających 4 mg/kg mc. oraz 6 mg/kg mc. podawanych raz na dobę.³

Mechanizmy oporności

W trakcie stosowania daptomycyny zaobserwowano występowanie szczepów bakteryjnych o zmniejszonej wrażliwości na ten antybiotyk. Zjawisko to występuje szczególnie podczas leczenia pacjentów z zakażeniami opornymi na standardową terapię oraz w przypadkach długotrwałego stosowania leku. Udokumentowano przypadki niepowodzeń terapeutycznych u pacjentów z zakażeniami wywołanymi przez Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis i Enterococcus faecium, w tym pacjentów z bakteriemią. Niepowodzenia te wiązały się z selekcją organizmów o zmniejszonej wrażliwości lub opornością na daptomycynę. Mechanizm rozwoju oporności na daptomycynę nie został jeszcze w pełni poznany i wymaga dalszych badań.⁴

Stężenia graniczne

Według wytycznych Europejskiego Komitetu ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST), minimalne stężenie hamujące (MIC) dla gronkowców i paciorkowców (z wyjątkiem S. pneumoniae) wynosi ≤ 1 mg/L dla szczepów wrażliwych oraz > 1 mg/L dla szczepów opornych. ^{1 mg/L.”>5}

Wrażliwość bakterii

Warto podkreślić, że występowanie oporności na daptomycynę może być zmienne w zależności od gatunku bakterii, czasu oraz lokalizacji geograficznej. Z tego względu istotne jest posiadanie aktualnej, lokalnej informacji o oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W przypadkach, gdy lokalne występowanie oporności może podważać skuteczność leku w leczeniu niektórych typów zakażeń, zaleca się konsultację ze specjalistami w dziedzinie mikrobiologii klinicznej.⁶

Do gatunków ogólnie wrażliwych na daptomycynę należą:

• Staphylococcus aureus*
• Staphylococcus haemolyticus
• Gronkowce koagulazoujemne
• Streptococcus agalactiae*
• Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis*
• Streptococcus pyogenes*
• Paciorkowce Grupa G
• Clostridium perfringens
• Peptostreptococcus spp.

* Gatunki, których wrażliwość na daptomycynę została dostatecznie potwierdzona w badaniach klinicznych.⁷

Skuteczność kliniczna

Skuteczność kliniczna u dorosłych

W dwóch badaniach klinicznych dotyczących powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich (cSSTI) u dorosłych pacjentów, 36% osób leczonych daptomycyną spełniało kryteria zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej. Najczęstszym typem leczonych zakażeń były zakażenia ran (38% pacjentów), a 21% stanowili pacjenci z ropniami znaczących rozmiarów. Przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu produktu Daptomycin Fosun Pharma należy uwzględnić ograniczenia dotyczące populacji leczonych pacjentów w tych badaniach.⁸

W randomizowanym, kontrolowanym badaniu otwartym z udziałem 235 dorosłych pacjentów z bakteriemią wywołaną przez Staphylococcus aureus (potwierdzaną co najmniej jednym pozytywnym wynikiem posiewu krwi przed otrzymaniem pierwszej dawki), 19 spośród 120 pacjentów leczonych daptomycyną spełniło kryteria rozpoznania prawostronnego infekcyjnego zapalenia wsierdzia (RIE). Wśród tych 19 pacjentów, 11 było zakażonych szczepami S. aureus wrażliwymi na metycylinę (MSSA), a 8 – szczepami opornymi na metycylinę (MRSA).⁹

Niepowodzenie terapii spowodowane utrzymującym się lub nawracającym zakażeniem Staphylococcus aureus zaobserwowano u 15,8% (19/120) pacjentów leczonych daptomycyną, 16,7% (9/53) pacjentów leczonych wankomycyną oraz u 3,2% (2/62) pacjentów leczonych półsyntetyczną penicyliną przeciwgronkowcową. Spośród pacjentów, u których leczenie zakończyło się niepowodzeniem, u sześciu pacjentów leczonych daptomycyną oraz jednego leczonego wankomycyną wyizolowano szczepy S. aureus, dla których wartości MIC daptomycyny zwiększyły się w trakcie lub po zakończeniu terapii. U większości pacjentów, u których leczenie nie powiodło się z powodu utrzymującego się lub nawracającego zakażenia S. aureus, występowały zakażenia głębokie, a interwencja chirurgiczna nie została przeprowadzona.¹⁰

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność daptomycyny oceniano u dzieci i młodzieży w wieku od 1 do 17 lat w badaniu DAP-PEDS-07-03, dotyczącym powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich (cSSTI) wywołanych przez Gram-dodatnie drobnoustroje. Pacjenci byli włączani stopniowo do ściśle zdefiniowanych grup wiekowych i otrzymywali daptomycynę raz na dobę przez okres do 14 dni, w dawkach zależnych od wieku:¹¹

• Grupa wiekowa 1 (n = 113): od 12 do 17 lat – dawka 5 mg/kg mc. daptomycyny lub standardowe leczenie jako lek porównawczy
• Grupa wiekowa 2 (n = 113): od 7 do 11 lat – dawka 7 mg/kg mc. daptomycyny lub standardowe leczenie
• Grupa wiekowa 3 (n = 125): od 2 do 6 lat – dawka 9 mg/kg mc. daptomycyny lub standardowe leczenie
• Grupa wiekowa 4 (n = 45): od 1 do < 2 lat – dawka 10 mg/kg mc. daptomycyny lub standardowe leczenie<sup data-drug="Daptomycin Fosun Pharma" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Grupa wiekowa 1 (n = 113): od 12 do 17 lat była leczona daptomycyną w dawce 5 mg/kg mc. lub otrzymywała standardowe leczenie, jako lek porównawczy;
  Grupa wiekowa 2 (n = 113): 7 do 11 lat była leczona daptomycyną w dawce 7 mg/kg mc. lub otrzymywała standardowe leczenie;
  Grupa wiekowa 3 (n = 125): 2 do 6 lat była leczona daptomycyną w dawce 9 mg/kg mc. lub otrzymywała standardowe leczenie;
  Grupa wiekowa 4 (n = 45): 1 do 12

Głównym celem badania DAP-PEDS-07-03 była ocena bezpieczeństwa leczenia. Cele drugorzędowe obejmowały ocenę skuteczności zależnych od wieku dawek daptomycyny podawanej dożylnie w porównaniu z leczeniem standardowym. Kluczowym punktem końcowym oceny skuteczności był określony przez sponsora wynik próby wyleczenia (ang. test of cure, TOC), definiowany przez zaślepionego dyrektora medycznego. W badaniu uczestniczyło łącznie 389 pacjentów, z których 256 otrzymywało daptomycynę, a 133 otrzymywało standardowe leczenie. We wszystkich grupach wiekowych wskaźniki powodzenia klinicznego były porównywalne między grupą leczoną daptomycyną a grupą otrzymującą standardowe leczenie, co potwierdziły wyniki głównej analizy skuteczności w populacji ITT.¹³

Ogólny wskaźnik odpowiedzi terapeutycznej był podobny zarówno w grupach otrzymujących daptomycynę, jak i w grupach standardowego leczenia w przypadku zakażeń wywołanych przez MRSA, MSSA i Streptococcus pyogenes. W obu grupach leczenia wskaźniki odpowiedzi dla tych częstych patogenów przekraczały 94%. ^{94% w obu grupach leczenia z zakażeniami tymi częstymi drobnoustrojami chorobotwórczymi.”>14}

ᵃPacjenci z powodzeniem klinicznym (odpowiedź kliniczna: „wyleczenie” lub „poprawa”) i powodzeniem mikrobiologicznym (odpowiedź w zakresie stężenia drobnoustroju chorobotwórczego: „Eradykacja” lub „Prawdopodobna eradykacja”) zostali sklasyfikowani jako osoby z ogólnym powodzeniem terapeutycznym.¹⁵

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność daptomycyny oceniano również u dzieci i młodzieży w wieku od 1 do 17 lat w badaniu DAP-PEDBAC-11-02, dotyczącym bakteriemii wywołanej przez Staphylococcus aureus (SAB). Pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 2:1 i otrzymywali daptomycynę lub standardowe leczenie przez okres do 42 dni, w dawkach zależnych od wieku:¹⁶

• Grupa wiekowa 1 (n = 21): od 12 do 17 lat – dawka 7 mg/kg mc. daptomycyny lub standardowe leczenie
• Grupa wiekowa 2 (n = 28): od 7 do 11 lat – dawka 9 mg/kg mc. daptomycyny lub standardowe leczenie
• Grupa wiekowa 3 (n = 32): od 1 do 6 lat – dawka 12 mg/kg mc. daptomycyny lub standardowe leczenie¹⁷

Pierwszorzędowym celem badania DAP-PEDBAC-11-02 była ocena bezpieczeństwa stosowania daptomycyny podawanej dożylnie w porównaniu ze standardową antybiotykoterapią. Cele drugorzędowe obejmowały ocenę odpowiedzi klinicznej (powodzenie [wyleczenie, poprawa], niepowodzenie lub brak możliwości oceny) oraz mikrobiologicznej (powodzenie, niepowodzenie lub brak możliwości oceny), określanej przez zaślepionego oceniającego podczas wizyty TOC.¹⁸

W badaniu uczestniczyło łącznie 81 pacjentów, z czego 55 otrzymywało daptomycynę, a 26 standardowe leczenie. Należy zaznaczyć, że do badania nie włączono żadnych pacjentów w wieku od 1 do < 2 lat. We wszystkich grupach wskaźniki powodzenia klinicznego były porównywalne między grupami otrzymującymi daptomycynę a grupami poddanymi standardowemu leczeniu.<sup data-drug="Daptomycin Fosun Pharma" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu leczeniem objęto łącznie 81 pacjentów, z których 55 pacjentów otrzymywało daptomycynę, a 26 pacjentów otrzymywało standardowe leczenie. Do badania nie włączono żadnego pacjenta w wieku od 1 do 19

Wyniki te potwierdzają skuteczność daptomycyny w leczeniu bakteriemii wywołanej przez Staphylococcus aureus u dzieci i młodzieży, z porównywalnymi lub wyższymi wskaźnikami powodzenia klinicznego w stosunku do standardowej terapii.²⁰