Charakterystyka farmakokinetyczna dabigatranu eteksylanu

Dabigatran eteksylan, substancja czynna zawarta w produkcie leczniczym Danengo (kapsułki twarde 75 mg), jest prolekiem ulegającym przemianie do dabigatranu, który stanowi właściwą, aktywną postać leku w osoczu. Profil farmakokinetyczny dabigatranu charakteryzuje się kilkoma istotnymi cechami, które determinują jego działanie kliniczne oraz wpływają na schematy dawkowania w różnych grupach pacjentów¹.

Wchłanianie

Dabigatran eteksylan po podaniu doustnym charakteryzuje się stosunkowo niską biodostępnością, która wynosi około 6,5%. Po przyjęciu leku przez zdrowych ochotników obserwuje się szybkie zwiększenie stężenia dabigatranu w osoczu, przy czym maksymalne stężenie (Cmax) jest osiągane w ciągu 0,5-2 godzin od podania².

Czynniki wpływające na wchłanianie

Proces wchłaniania dabigatranu eteksylanu podlega wpływowi różnych czynników:

• Okres pooperacyjny – w badaniach wykazano znacząco wolniejsze wchłanianie leku w okresie 1-3 godzin po zabiegu chirurgicznym. W takich warunkach lek osiąga maksymalne stężenie w osoczu dopiero po około 6 godzinach od podania. Jest to związane z oddziaływaniem znieczulenia ogólnego, porażeniem mięśniówki przewodu pokarmowego oraz innymi skutkami zabiegu chirurgicznego³.
• Spożywanie pokarmu – pokarm nie wpływa na całkowitą biodostępność dabigatranu eteksylanu, jednak wydłuża czas do uzyskania maksymalnego stężenia leku w osoczu o około 2 godziny⁴.
• Integralność kapsułek – przyjęcie peletek bez otoczki kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) może spowodować znaczące zwiększenie biodostępności leku – o 75% przy dawce pojedynczej i o 37% w stanie stacjonarnym. Z tego powodu konieczne jest zachowanie integralności kapsułek przy podawaniu leku⁵.

Badania wskazują również, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania w okresie pooperacyjnym dotyczy głównie dnia operacji. W kolejnych dniach dabigatran wchłania się już znacznie szybciej, osiągając stężenie maksymalne w ciągu 2 godzin po podaniu produktu leczniczego⁶.

Dystrybucja

Dabigatran charakteryzuje się stosunkowo niewielkim wiązaniem z białkami osocza, wynoszącym 34-35%, niezależnie od stężenia leku. Objętość dystrybucji mieści się w zakresie 60-70 L, co przekracza objętość całkowitej wody w organizmie i świadczy o umiarkowanej dystrybucji tkankowej dabigatranu⁷.

Metabolizm

Główną przemianą metaboliczną dabigatranu eteksylanu jest jego hydroliza katalizowana przez esterazę, prowadząca do powstania aktywnej postaci – dabigatranu. Dodatkowo dabigatran podlega sprzęganiu z kwasem glukuronowym, tworząc farmakologicznie czynne acyloglukuronidy. Występują cztery izomery pozycyjne tych metabolitów: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid, przy czym każdy z nich stanowi mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu⁸.

Badania z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie dabigatranu wykazały, że pozostałe metabolity występują w ilościach śladowych, wykrywalnych jedynie przy użyciu wysoce czułych metod analitycznych⁹.

Eliminacja

Dabigatran jest eliminowany z organizmu głównie przez nerki, przede wszystkim w postaci niezmienionej. Szybkość wydalania nerkowego wynosi około 100 mL/minutę, co odpowiada wskaźnikowi przesączania kłębuszkowego¹⁰.

Po podaniu dożylnym znakowanego radioaktywnie dabigatranu u zdrowych mężczyzn, 85% dawki uległo wydaleniu z moczem, a 6% z kałem. Całkowity odzysk radioaktywności wynosił od 88% do 94% podanej dawki w ciągu 168 godzin od jej podania¹¹.

Okres półtrwania

Stężenie dabigatranu w osoczu zmniejsza się dwuwykładniczo. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji u zdrowych ochotników w podeszłym wieku wynosi około 11 godzin. Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania wydłuża się do 12-14 godzin. Okres półtrwania nie zależy od dawki, natomiast jest wydłużony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek¹².

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność nerek

Funkcja nerek ma istotny wpływ na farmakokinetykę dabigatranu. Badania fazy I wykazały, że ekspozycja (AUC) na dabigatran jest około 2,7 razy większa u dorosłych ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 mL/minutę) w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek¹³.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 mL/minutę) ekspozycja na dabigatran jest około 6 razy większa, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy niż u osób bez niewydolności nerek¹⁴.

U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 15-30 mL/minutę), którzy otrzymywali dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę, średnie geometryczne stężenia minimalnego i maksymalnego wynosiły odpowiednio 155 ng/mL (gCV 76,9%) i 202 ng/mL (gCV 70,6%)¹⁵.

Usuwanie dabigatranu podczas hemodializy

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie wykonanie 4-godzinnej dializy (tempo przepływu dializatu 700 mL/minutę, tempo przepływu krwi 200 mL/minutę lub 350-390 mL/minutę) skutkuje usunięciem 50-60% stężenia dabigatranu z krwi¹⁶. Ilość usuniętej substancji jest proporcjonalna do tempa przepływu krwi do wartości 300 mL/minutę. W miarę obniżania się stężenia dabigatranu w osoczu zmniejsza się jego działanie przeciwzakrzepowe¹⁷.

Wpływ wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zwiększoną ekspozycję na dabigatran. Badania farmakokinetyczne fazy I wykazały zwiększenie AUC o 40-60% i zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu do młodych pacjentów¹⁸.

Wpływ wieku na farmakokinetykę dabigatranu potwierdzono również w badaniu RE-LY, w którym zaobserwowano:<sup data-drug="Danengo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku 19

• o około 31% wyższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥75 lat
• o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku <65 lat

w porównaniu do pacjentów w wieku pomiędzy 65 i 75 lat.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie stwierdzono istotnych zmian w ekspozycji na dabigatran w porównaniu do grupy kontrolnej²⁰.

Wpływ masy ciała

Masa ciała pacjenta również wpływa na farmakokinetykę dabigatranu. U dorosłych pacjentów o masie ciała powyżej 100 kg stężenia minimalne dabigatranu były o około 20% niższe w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg ^{100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥50 kg i 21}. Zdecydowana większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥50 kg i <100 kg, u których nie obserwowano wyraźnych różnic w parametrach farmakokinetycznych.

Wpływ płci

W badaniach prewencji pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentek płci żeńskiej obserwowano o 40-50% większą całkowitą ekspozycję na dabigatran w porównaniu do mężczyzn²². Pomimo tej różnicy modyfikowanie dawki ze względu na płeć nie jest zalecane.

Wpływ pochodzenia etnicznego

Nie wykazano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce i farmakodynamice dabigatranu pomiędzy pacjentami różnych ras i pochodzenia etnicznego, w tym pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego i rasy żółtej²³.

Dzieci i młodzież

Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu dzieciom i młodzieży zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadzi do ekspozycji podobnej do obserwowanej u dorosłych z zakrzepicą żył głębokich (ZŻG) i zatorowością płucną (ZP). Zgodnie z analizą danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108, średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła:<sup data-drug="Danengo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG / ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL i 99,1 ng/mL odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do <2 lat, od 2 do <12 lat oraz od 12 do 24

• 53,9 ng/mL u dzieci z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ) w wieku od 0 do <2 lat
• 63,0 ng/mL u dzieci z ŻChZZ w wieku od 2 do <12 lat
• 99,1 ng/mL u młodzieży z ŻChZZ w wieku od 12 do <18 lat

Interakcje farmakokinetyczne

Badania in vitro nie wykazały istotnego wpływu dabigatranu eteksylanu na aktywność głównych izoenzymów cytochromu P450 – zarówno w kontekście ich hamowania, jak i indukcji. Wyniki te znalazły potwierdzenie w badaniach in vivo przeprowadzonych z udziałem zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono interakcji między dabigatranem eteksylanem a następującymi substancjami:²⁵

• atorwastatyną (substrat CYP3A4)
• digoksyną (substrat białka transportowego P-gp)
• diklofenakiem (substrat CYP2C9)