Działania niepożądane dabigatranu eteksylanu

Dabigatran eteksylan (zawarty w produkcie Danengo 75 mg, kapsułki twarde) posiada dobrze udokumentowany profil bezpieczeństwa, oparty na danych klinicznych obejmujących około 64 000 pacjentów, z których 35 000 otrzymywało ten lek. W kontrolowanych badaniach dotyczących profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), dabigatran eteksylan w dawce 150 mg lub 220 mg na dobę podawano 6 684 pacjentom¹.

Charakterystyka działań niepożądanych dabigatranu eteksylanu wymaga szczególnej uwagi ze strony lekarza ze względu na mechanizm działania tego leku oraz potencjalne zagrożenia związane z jego stosowaniem, zwłaszcza w zakresie powikłań krwotocznych.

Główne zaobserwowane działania niepożądane

Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym dabigatranu eteksylanu są krwawienia, które występują u około 14% pacjentów. Duże krwawienia, w tym krwawienia z ran, odnotowano z częstością poniżej 2%. Mimo że w badaniach klinicznych przypadki ciężkiego krwawienia zdarzały się stosunkowo rzadko, należy pamiętać, że duże lub silne krwawienie, niezależnie od lokalizacji, może stanowić bezpośrednie zagrożenie dla życia pacjenta, prowadzić do niepełnosprawności lub nawet zgonu².

Szczegółowa charakterystyka działań niepożądanych

Działania niepożądane dabigatranu eteksylanu zostały sklasyfikowane według układów i narządów oraz częstości występowania zgodnie z standardowym podziałem: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz o częstości nieznanej (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)³.

Szczegółowa analiza powikłań krwotocznych

Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie dabigatranu eteksylanu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu. Objawy przedmiotowe, objawy podmiotowe i nasilenie krwawienia (w tym ryzyko zgonu) różnią się w zależności od lokalizacji oraz stopnia lub rozległości krwawienia i/lub niedokrwistości. W długotrwałym leczeniu dabigatranem eteksylanem w porównaniu do leczenia antagonistami witaminy K (VKA) częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. z przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego)⁴.

W monitorowaniu pacjentów, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, zaleca się wykonywanie badań laboratoryjnych hemoglobiny i hematokrytu w celu wykrywania utajonego krwawienia. Należy zwrócić uwagę, że u niektórych grup pacjentów ryzyko krwawienia może być zwiększone, dotyczy to zwłaszcza pacjentów z:⁵:

• umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• jednocześnie przyjmujących leki wpływające na hemostazę
• przyjmujących silne inhibitory glikoproteiny P (P-gp)

Objawy powikłań krwotocznych, które powinny wzbudzić czujność lekarza obejmują⁶:

• osłabienie
• bladość
• zawroty głowy
• ból głowy
• niewyjaśniony obrzęk
• duszność
• niewyjaśniony wstrząs

Znane powikłania krwotoczne

Dla dabigatranu eteksylanu zgłaszano następujące znane powikłania krwotoczne⁷:

• zespół ciasnoty międzypowięziowej – stan zagrażający życiu, wymagający natychmiastowej interwencji chirurgicznej
• ostra niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji
• nefropatia związana z leczeniem przeciwzakrzepowym u pacjentów z predysponującymi czynnikami ryzyka

Dlatego u każdego pacjenta otrzymującego leki przeciwzakrzepowe, należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia krwotoku przy ocenie stanu klinicznego. W przypadku niekontrolowanego krwawienia u dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu – idarucyzumab⁸.

Częstotliwość powikłań krwotocznych w badaniach klinicznych

W głównych badaniach klinicznych dotyczących pierwotnego zapobiegania żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej po alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego, częstość występowania powikłań krwotocznych przedstawiała się następująco⁹:

Rzadkie działania niepożądane hematologiczne

W okresie po wprowadzeniu dabigatranu eteksylanu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano agranulocytozę i neutropenię. Ponieważ działania te są raportowane w ramach systemu nadzoru po wprowadzeniu do obrotu, w populacji o nieokreślonej wielkości, dokładne określenie częstości ich występowania nie jest możliwe. Szacunkowa częstość zgłoszeń wynosi¹⁰:

• agranulocytoza – 7 zdarzeń na 1 milion pacjento-lat
• neutropenia – 5 zdarzeń na 1 milion pacjento-lat

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania dabigatranu eteksylanu w leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i prewencji jej nawrotów u dzieci i młodzieży oceniano w dwóch badaniach fazy III (DIVERSITY i 1160.108). Dabigatranem eteksylanem leczono łącznie 328 młodych pacjentów, którzy otrzymywali dawki dostosowane do wieku i masy ciała, w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla danej grupy wiekowej¹¹.

Profil bezpieczeństwa dabigatranu eteksylanu u dzieci jest zasadniczo taki sam jak u dorosłych. Działania niepożądane wystąpiły u 26% dzieci i młodzieży leczonych dabigatranem eteksylanem z powodu ŻChZZ i w prewencji nawrotów ŻChZZ¹².

Częstotliwość powikłań krwotocznych u dzieci i młodzieży

W dwóch badaniach fazy III we wskazaniu leczenia ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży odnotowano następujące incydenty krwawienia¹³:

• incydent dużego krwawienia – u 7 pacjentów (2,1%)
• klinicznie istotny inny niż duży incydent krwawienia – u 5 pacjentów (1,5%)
• incydent małego krwawienia – u 75 pacjentów (22,9%)

Interesującą obserwacją jest zróżnicowanie częstości występowania incydentów krwawienia w zależności od wieku pacjentów. Częstość ta była ogólnie większa w starszej grupie wiekowej (od 12 do <18 lat: 28,6%) niż w młodszych grupach wiekowych (od urodzenia do <2 lat: 23,3%; od 2 do <12 lat: 16,2%)¹⁴.

Należy pamiętać, że duże lub ciężkie krwawienie, niezależnie od lokalizacji, może zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do niepełnosprawności czy nawet zgonu, również w populacji pediatrycznej¹⁵.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, co umożliwia nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl¹⁶.

Działania niepożądane można zgłaszać również bezpośrednio do podmiotu odpowiedzialnego¹⁷.