Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dabigatran eteksylan (Danengo 75 mg) może wchodzić w różnorodne interakcje z wieloma produktami leczniczymi, co może mieć istotne znaczenie kliniczne. Mechanizm interakcji obejmuje przede wszystkim wpływ na białka transportowe P-glikoproteiny (P-gp) oraz czynniki wpływające na krzepnięcie krwi¹.

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Dabigatran eteksylan jest substratem transportera błonowego P-gp, co ma istotne znaczenie dla jego farmakokinetyki. Jednoczesne stosowanie substancji wpływających na aktywność P-gp może prowadzić do zmian w stężeniu osoczowym dabigatranu, co wymaga szczególnej uwagi klinicznej i potencjalnej modyfikacji dawkowania².

Podczas jednoczesnego podawania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp konieczne jest ścisłe monitorowanie kliniczne w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości. W przypadku niektórych inhibitorów P-gp może być konieczne zmniejszenie dawki dabigatranu³.

Inhibitory P-gp

Inhibitory P-gp mogą prowadzić do zwiększenia ekspozycji na dabigatran, co skutkuje podwyższonym ryzykiem krwawienia. Ze względu na siłę interakcji, można je podzielić na przeciwwskazane oraz niezalecane do jednoczesnego stosowania z dabigatranem⁴.

Szczegółowa charakterystyka interakcji z inhibitorami P-gp

Ketokonazol znacząco zwiększa ekspozycję na dabigatran, powodując 2,38-2,53-krotne zwiększenie AUC i 2,35-2,49-krotne zwiększenie Cmax dabigatranu, zależnie od sposobu dawkowania (jednorazowa lub wielokrotna dawka 400 mg)⁵.

Dronedaron powoduje około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC i Cmax dabigatranu przy wielokrotnym podawaniu 400 mg dwa razy na dobę oraz około 2,1-krotny i 1,9-krotny wzrost przy podaniu pojedynczej dawki⁶.

W przypadku werapamilu, wpływ na farmakokinetykę dabigatranu zależy od momentu podania i postaci farmaceutycznej leku. Najsilniejszy efekt obserwowano przy podaniu postaci o natychmiastowym uwalnianiu godzinę przed dabigatranem (zwiększenie Cmax około 2,8-krotnie i AUC około 2,5-krotnie). Efekt był mniejszy przy postaci o przedłużonym uwalnianiu lub po wielokrotnych dawkach. Interesujące jest, że podanie werapamilu 2 godziny po dabigatranie nie powodowało istotnych interakcji⁷.

Amiodaron powoduje zwiększenie wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio około 1,6-krotnie i 1,5-krotnie. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu, interakcja może wystąpić przez kilka tygodni po jego odstawieniu⁸.

Tikagrelor wpływa na ekspozycję dabigatranu w sposób zależny od dawki i czasu podania. Po dawce nasycającej 180 mg tikagreloru i dabigatranu 110 mg AUC zwiększa się 1,49-krotnie, a Cmax 1,65-krotnie. Interesującym jest, że gdy tikagrelor podano 2 godziny po dabigatranie, wzrost ekspozycji był znacznie mniejszy⁹.

Induktory P-gp

Jednoczesne stosowanie induktorów P-gp może prowadzić do obniżenia stężenia dabigatranu, co potencjalnie może zmniejszać skuteczność terapeutyczną leku. Należy unikać jednoczesnego stosowania następujących substancji z dabigatranem eteksylanem¹⁰:

• Ryfampicyna – wcześniejsze podanie ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję, odpowiednio, o 65,5% i 67%¹¹
• Ziele dziurawca (Hypericum perforatum)
• Karbamazepina
• Fenytoina

Efekt indukcyjny ryfampicyny zmniejszał się po zakończeniu leczenia, a ekspozycja na dabigatran wracała do wartości referencyjnych po 7 dniach od odstawienia ryfampicyny¹².

Inhibitory proteazy

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów proteazy, takich jak rytonawir i jego połączenia z innymi inhibitorami proteazy. Substancje te mogą wpływać na P-gp (jako inhibitory lub induktory), jednak ich jednoczesne stosowanie z dabigatranem eteksylanem nie było badane¹³.

Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i hamującymi agregację płytek

Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi lub hamującymi agregację płytek. Takie skojarzenia mogą istotnie zwiększać ryzyko krwawienia¹⁴.

Do leków, których jednoczesne stosowanie z dabigatranem może zwiększać ryzyko krwawienia, należą:

• Niefrakcjonowane heparyny (UFH)
• Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna)
• Produkty lecznicze trombolityczne
• Antagoniści witaminy K
• Inne doustne antykoagulanty (np. rywaroksaban)
• Leki hamujące agregację płytek: antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran, sulfinpirazon

Niefracjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków¹⁵.

Szczegółowe interakcje z NLPZ, klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym

NLPZ (niesteroidowe leki przeciwzapalne) – krótkotrwałe leczenie bólu przy jednoczesnym stosowaniu z dabigatranem eteksylanem nie powodowało zwiększonego ryzyka krwawienia. Jednakże przewlekłe stosowanie NLPZ zwiększało ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku dabigatranu eteksylanu, jak i warfaryny¹⁶.

Klopidogrel – u zdrowych ochotników nie powodował dalszego wydłużania czasu krwawienia włośniczkowego w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Jednak po użyciu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu AUC i Cmax dabigatranu wzrastały o około 30-40%¹⁷.

Kwas acetylosalicylowy (ASA) – skojarzone podawanie z dabigatranem eteksylanem 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko krwawienia od 12% do 18% przy dawce 81 mg ASA oraz do 24% przy dawce 325 mg ASA¹⁸.

Interakcje z heparynami niskocząsteczkowymi (LMWH)

Jednoczesne stosowanie heparyn niskocząsteczkowych (LMWH), takich jak enoksaparyna, z dabigatranem eteksylanem nie było szczegółowo badane. Po zmianie trzydniowego leczenia enoksaparyną (40 mg podskórnie raz na dobę) na dabigatran eteksylan, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samego dabigatranu¹⁹. Obserwowano wyższą aktywność anty-FXa/FIIa po wcześniejszym leczeniu enoksaparyną, co przypisuje się efektowi przeniesienia leczenia enoksaparyną, ale nie uznaje się tego za istotne klinicznie²⁰.

Inne istotne interakcje

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI) – zwiększały ryzyko krwawienia w badaniu klinicznym fazy III porównującym dabigatran z warfaryną we wszystkich leczonych grupach²¹.

Substancje wpływające na pH żołądka

Inhibitory pompy protonowej (PPI) np. pantoprazol – powodowały zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Mimo to, w badaniach klinicznych nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia dabigatranem eteksylanem²².

Ranitydyna – podawana jednocześnie z dabigatranem eteksylanem nie wywierała istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu²³.

Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi

Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy spodziewać się interakcji farmakometabolicznych z innymi produktami leczniczymi²⁴.

Interakcje dabigatranu eteksylanu z alkoholem

Na podstawie dostępnych danych z charakterystyki produktu leczniczego Danengo 75 mg, nie ma specyficznych informacji dotyczących interakcji dabigatranu eteksylanu z alkoholem. Jednakże warto wspomnieć o kilku ogólnych zasadach dotyczących jednoczesnego stosowania leków przeciwzakrzepowych z alkoholem:

• Zwiększone ryzyko krwawienia – spożywanie alkoholu, szczególnie w większych ilościach, może nasilać działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia
• Wpływ na układ pokarmowy – alkohol może drażnić błonę śluzową przewodu pokarmowego, co w połączeniu z dabigatranem może dodatkowo zwiększać ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego
• Zaburzenia hemostazy – przewlekłe spożywanie alkoholu może prowadzić do zaburzeń funkcji wątroby, co może wpływać na procesy hemostazy i potencjalnie zwiększać ryzyko krwawienia
• Ryzyko urazu – spożycie alkoholu zwiększa ryzyko upadków i urazów, co jest szczególnie niebezpieczne u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe

Z uwagi na powyższe, zaleca się ostrożność przy spożywaniu alkoholu podczas terapii dabigatranem eteksylanem. Pacjenci powinni być poinformowani o potencjalnym zwiększonym ryzyku krwawienia w przypadku jednoczesnego spożywania alkoholu, szczególnie w większych ilościach. W przypadku umiarkowanego spożycia alkoholu (okazjonalnie, w niewielkich ilościach), ryzyko istotnych interakcji jest prawdopodobnie niskie, jednak zaleca się konsultację z lekarzem prowadzącym w tej kwestii.