Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Danengo

Dane przedkliniczne dla dabigatranu eteksylanu (substancji czynnej leku Danengo) uzyskane w wyniku standardowych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz genotoksyczności nie wykazały szczególnego zagrożenia dla pacjentów. Analiza tych danych stanowi istotny element oceny profilu bezpieczeństwa leku przed jego wprowadzeniem do stosowania klinicznego.¹

Wpływ na układy fizjologiczne

W badaniach przedklinicznych obserwowane efekty podawania dabigatranu były bezpośrednio związane z jego mechanizmem działania. Skutki farmakologiczne obserwowane w badaniach z wielokrotnym podaniem leku wynikały głównie z nasilonego działania farmakodynamicznego dabigatranu, które jest zgodne z jego właściwościami przeciwkrzepliwymi.²

Wpływ na rozród i rozwój płodu

Badania przedkliniczne wykazały istotny wpływ dabigatranu eteksylanu na procesy reprodukcyjne. Zaobserwowano zmniejszenie płodności u samic, które objawiało się redukcją liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja oraz zwiększoną częstością utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po zastosowaniu dawki 70 mg/kg masy ciała. Taka dawka odpowiada 5-krotnie wyższemu poziomowi ekspozycji na lek w osoczu w porównaniu z poziomem występującym u pacjentów przyjmujących lek w dawkach terapeutycznych.³

Po zastosowaniu dawek toksycznych dla organizmów matczynych, które odpowiadały 5-10 krotnie wyższemu poziomowi ekspozycji w osoczu w porównaniu z ekspozycją u pacjentów, u szczurów i królików zaobserwowano następujące efekty teratogenne:

• Zmniejszenie masy ciała płodu⁴
• Obniżenie żywotności zarodka⁵
• Zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych płodów⁶

Badania pre- i postnatalne

W badaniach rozwoju przed- i poporodowego stwierdzono zwiększoną śmiertelność płodów po zastosowaniu dawek toksycznych dla organizmów matczynych. Poziom ekspozycji w osoczu w tych przypadkach był 4-krotnie wyższy niż obserwowany u pacjentów otrzymujących terapeutyczne dawki dabigatranu eteksylanu.⁷

Toksyczność u młodych zwierząt

W badaniach toksyczności prowadzonych na młodych szczurach Han Wistar stwierdzono, że umieralność była związana z incydentami krwawienia przy ekspozycji na dabigatran podobnej do tej, przy której krwawienie obserwowano u dorosłych zwierząt. Uznano, że zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów śmiertelność jest powiązana z nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu w połączeniu z działaniem sił mechanicznych występujących podczas podawania produktu leczniczego.⁸

Ważne jest podkreślenie, że dane z badań toksyczności u młodych osobników nie wykazały zwiększonej wrażliwości na toksyczne działanie dabigatranu w porównaniu z osobnikami dorosłymi. Nie stwierdzono również specyficznej dla młodych zwierząt toksyczności, co potwierdza podobny profil bezpieczeństwa niezależnie od wieku.⁹

Badania potencjału onkogennego

W długoterminowych badaniach toksykologicznych prowadzonych przez cały okres życia szczurów i myszy nie stwierdzono dowodów na potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu. W badaniach tych stosowano maksymalne dawki wynoszące do 200 mg/kg masy ciała, co pozwala wykluczyć ryzyko kancerogenezy przy stosowaniu terapeutycznych dawek leku.¹⁰

Wpływ na środowisko

Z punktu widzenia ochrony środowiska istotna jest informacja, że dabigatran, który jest czynną cząstką dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu), nie ulega rozpadowi w środowisku naturalnym.¹¹ Ta właściwość ma znaczenie przy ocenie długoterminowego wpływu leku na ekosystemy.